有些癌癥細(xì)胞盡管最初能被藥物所抑制，但隨著對(duì)藥物產(chǎn)生抗性而再次生長。另一些癌癥細(xì)胞則擴(kuò)增極快，乃至藥物的抑制作用無法表現(xiàn)出來。上周發(fā)表的兩篇科學(xué)論文通過針對(duì)癌癥的生存和擴(kuò)增機(jī)制，為治療難治性腫瘤提供了潛在的新方法。
第一篇由辛辛那提大學(xué)俄亥俄分校的研究人員發(fā)表在《Cell Reports》上的文章，研究了細(xì)胞的“自噬”機(jī)理。自噬作用類似細(xì)胞的回收循環(huán)利用機(jī)制，廢物被運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行消化降解，借此產(chǎn)生新能源。當(dāng)營養(yǎng)和能量不足時(shí)，細(xì)胞就會(huì)啟動(dòng)自噬作用，該作用可以被mTOR(哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo))和AMPK(AMP激活的蛋白質(zhì)激酶)調(diào)節(jié)。
▲糖酵解(glycolysis)和氧化磷酸化(OXPHOS)的缺陷，對(duì)自噬有著相反的作用（圖片來源：參考資料[1])
研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞代謝中，糖酵解和氧化磷酸化的缺陷，對(duì)自噬有著相反作用。當(dāng)代謝傾向于氧化磷酸化途徑時(shí)，線粒體代謝增強(qiáng)，引發(fā)自噬增強(qiáng)。這與mTOR抑制劑作為一種抗癌藥物，能增強(qiáng)線粒體代謝，引發(fā)癌細(xì)胞自噬的功能相符。線粒體復(fù)合體I是自噬啟動(dòng)及幅度和持續(xù)時(shí)間的重要影響因子。線粒體復(fù)合體I缺陷可以抑制mTOR抑制劑引發(fā)的自噬。兩種可以抑制線粒體復(fù)合體I的糖尿病藥物——苯乙雙胍(phenoformin)和二甲雙胍(metformin)，也有類似的抑制作用。
辛辛那提大學(xué)俄亥俄分校血液病和腫瘤學(xué)副教授Carol Mercer博士表示：“我們的數(shù)據(jù)證明了代謝通路在自噬調(diào)節(jié)中的重要性，增加了我們對(duì)重要的癌癥臨床藥物的理解，并提出了增加或抑制自噬的新策略。”
在另一篇發(fā)表在《Nature Communications》的科學(xué)論文中，多倫多大學(xué)的研究人員則專注于研究名為NUAK2(又名SNARK，蔗糖非發(fā)酵類激酶)的一種AMPK激酶，在癌癥細(xì)胞增殖中的作用。
作者發(fā)現(xiàn)在部分人類膀胱癌患者中NUAK2水平升高，并與YAP/TAZ基因特征具有強(qiáng)相關(guān)性。研究進(jìn)一步確認(rèn)促進(jìn)細(xì)胞非正常生長的致癌蛋白——轉(zhuǎn)錄因子YAP和TAZ，可以激活NUAK2蛋白的表達(dá)。YAP/TAZ是調(diào)節(jié)細(xì)胞和組織正常生長的重要河馬信號(hào)通路(Hippo pathway)的一部分。河馬信號(hào)通路因?yàn)榭梢钥刂破鞴俅笮?，失控時(shí)能導(dǎo)致器官增殖到像“河馬”一樣異常巨大而被命名。在多數(shù)實(shí)體瘤中，由于未知機(jī)理導(dǎo)致河馬信號(hào)通路失活，轉(zhuǎn)錄因子YAP/TAZ則因此大量激活。YAP/TAZ在癌癥中非?；钴S，它可以進(jìn)入細(xì)胞核結(jié)合DNA，激活促進(jìn)細(xì)胞增殖的多個(gè)基因。
出人意料的是，NUAK2不僅是YAP/TAZ下游被激活基因中的一種，它還同時(shí)可以幫助更多的YAP/TAZ進(jìn)入細(xì)胞核以結(jié)合DNA，從而促進(jìn)細(xì)胞的異常生長。文章闡明NUAK2直接抑制LATS對(duì)YAP/TAZ的磷酸化，而YAP/TAZ的磷酸化幫助它們定位于細(xì)胞質(zhì)，同時(shí)YAP/TAZ和AP-1導(dǎo)致的NUAK2激活是增強(qiáng)YAP/TAZ信號(hào)的必須環(huán)節(jié)。
進(jìn)一步試驗(yàn)表明，沉默NUAK2基因或藥物抑制NUAK2蛋白，可以阻止YAP/TAZ進(jìn)入細(xì)胞核，從而打斷癌細(xì)胞不斷增殖的惡性循環(huán)。通過這些手段，研究人員可以在細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中抑制癌細(xì)胞生長，并在小鼠模型中縮小乳腺癌腫瘤。
▲YAP/TAZ的NUAK2正向前饋控制回路(圖片來源：參考資料[2])
盡管研究人員此前發(fā)現(xiàn)河馬途徑在許多癌癥類型中失活，但一直沒有找到靶向該途徑的藥物。此篇關(guān)于NUAK2的報(bào)道改變了這一點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)確定了河馬信號(hào)通路中的一種正向前饋控制回路，也確立了NUAK2在加強(qiáng)YAP/TAZ致癌作用中的關(guān)鍵角色。研究結(jié)果表明，NUAK2是一個(gè)介入河馬信號(hào)通路的潛在靶點(diǎn)，為癌癥治療帶來了新的機(jī)會(huì)。
多倫多大學(xué)教授Liliana Attisano博士在一份聲明中表示：“在對(duì)膀胱癌的研究中，我們發(fā)現(xiàn)其中一部分患者的腫瘤中，特別是后期腫瘤中，NUAK2蛋白水平高。”研究人員認(rèn)為，可以通過檢測患者的腫瘤是否具有高水平的NUAK2，確立潛在目標(biāo)患者群。
該團(tuán)隊(duì)正在努力將他們開發(fā)的NUAK2蛋白抑制劑轉(zhuǎn)化為適于在動(dòng)物中使用的藥物，準(zhǔn)備進(jìn)行進(jìn)一步試驗(yàn)驗(yàn)證這一靶點(diǎn)。
參考資料：
[1]. Mercer, et al., (2018). Mitochondrial Complex I Activity Is Required for Maximal Autophagy. Cell Report. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.07.101
[2]. Attisano, et al., (2018). A feed forward loop enforces YAP/TAZ signaling during tumorigenesis. Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-018-05939-2
[3]. Thwarting cancer by targeting cell survival and growth. Retrieved August 31, 2018, from https://www.fiercebiotech.com/research/thwarting-cancer-by-targeting-cell-survival-and-growth
[4]. New way to break cancer's vicious cycle. Retrieved August 31, 2018, from https://www.sciencedaily.com/releases/2018/08/180829081336.htm
