近日，FDA宣布取消對Sarepta Therapeutics和Epizyme公司的臨床試驗禁令，這兩家公司得以繼續(xù)進行臨床試驗。Sarepta Therapeutics公司是一家致力于開發(fā)精準基因療法，治療罕見神經(jīng)肌肉疾病的公司。而Epizyme公司是一家開發(fā)創(chuàng)新表觀遺傳學療法的公司。
Sarepta的技術(shù)平臺是利用化學合成的二氨基磷酸酯嗎啉代寡聚物（PMOs）來影響RNA的轉(zhuǎn)譯過程，從而改變蛋白合成。PMOs能夠與特定RNA序列相結(jié)合，從而影響核糖體對RNA序列的識別和轉(zhuǎn)譯，例如讓核糖體在轉(zhuǎn)譯過程中跳過一個外顯子。在杜興氏肌營養(yǎng)不良癥患者（DMD）中，由于基因突變導致肌肉細胞不能正常生成抗肌萎縮蛋白（dystrophin）。很多基因突變導致抗肌萎縮蛋白轉(zhuǎn)譯中止，而Sarepta公司研發(fā)的PMOs能夠讓核糖體跳過發(fā)生突變的外顯子，雖然產(chǎn)生的蛋白可能功能有所減弱，但是它們可以一定程度上彌補抗肌萎縮蛋白缺失帶來的功能缺陷。
Sarepta的DMD微型抗肌萎縮蛋白基因療法項目收到禁令的原因是FDA發(fā)現(xiàn)第三方提供給Sarepta的質(zhì)粒中混雜了少量的DNA片段。為此，Sarepta公司與全國兒童醫(yī)院（Nationwide Children’s Hospital）合作，向FDA遞交了行動計劃，將對質(zhì)粒供應商進行審查并且承諾使用GMP水平的質(zhì)粒生產(chǎn)以后的產(chǎn)品。
Epizyme公司研發(fā)的tazemetostat是一種“first-in-class”EZH2小分子抑制劑。EZH2通過參與組蛋白甲基化過程可以從表觀遺傳學水平抑制腫瘤抑制基因的表達。抑制EZH2活性可以激發(fā)腫瘤抑制基因的表達，從而抑制腫瘤細胞生長。Tazemetostat在前期臨床試驗中已經(jīng)在血癌和具有特定遺傳特征的實體瘤患者中表現(xiàn)出臨床活性。
FDA對tazemetostat的臨床試驗禁令是基于對它可能引發(fā)次級腫瘤的擔憂，其中包括T細胞淋巴母細胞淋巴瘤（T-LBL）。在Epizyme進行的臨床試驗中，曾有一例兒童患者出現(xiàn)了T-LBL。為此，Epizyme依據(jù)已發(fā)表的科學文獻和該公司迄今為止的臨床試驗數(shù)據(jù)，向FDA遞交了與tazemetostat可能相關(guān)的次級腫瘤風險的全面研究和分析。其中包括該公司所有血癌和實體瘤臨床試驗的療效和安全性分析，以及外部科學和醫(yī)學專家對這些結(jié)果的審核。
在FDA禁令解除后，Sarepta公司預計將在2018年底啟動使用微抗肌萎縮蛋白基因療法治療DMD患者的臨床試驗。Epizyme公司將重新開啟與tazemetostat相關(guān)的多項臨床試驗，其中包括治療攜帶EZH2激活性突變的濾泡性淋巴瘤患者的2期臨床試驗。
參考資料：
[1] Epizyme Announces the U.S. Food and Drug Administration Lifts Partial Clinical Hold on Tazemetostat Clinical Program. Retrieved September 24, 2018, https://epizyme.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/epizyme-announces-us-food-and-drug-administration-lifts-partial
[2] Sarepta Announces Clinical Hold Lifted for its Duchenne Muscular Dystrophy Micro-dystrophin Gene Therapy Program. Retrieved September 24, 2018, from http://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-announces-clinical-hold-lifted-its-duchenne-muscular
