Blueprint Medicines今日在國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)舉辦的世界肺癌大會(huì)上公布了其在研特異性RET受體抑制劑BLU-667與osimertinib（阿斯利康的Tagrisso）聯(lián)用，治療攜帶EGFR基因突變的難治性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的兩項(xiàng)臨床概念驗(yàn)證試驗(yàn)的積極結(jié)果。該試驗(yàn)結(jié)果同時(shí)也在《Cancer Discovery》上獲得發(fā)表。在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，該組合療法克服了以往在標(biāo)準(zhǔn)療法中產(chǎn)生的由于RET融合而引起的難治性，并使腫瘤細(xì)胞顯著減少。
RET融合和突變是產(chǎn)生多種癌癥的關(guān)鍵原因，其中包括NSCLC與甲狀腺髓樣癌（MTC）。NSCLC患者中發(fā)生RET融合的人數(shù)約為1-2%，而在MTC患者中攜帶RET基因突變的高達(dá)60%。除此之外，結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌等其他癌癥也有較低概率的RET融合發(fā)生。攜帶EGFR基因突變的難治性NSCLC患者也可能發(fā)生RET融合。目前并沒(méi)有任何獲批療法可以選擇性靶向RET治療癌癥，但幾款已獲得批準(zhǔn)的多蛋白激酶抑制劑（MKIs）在臨床試驗(yàn)中皆對(duì)RET做出過(guò)評(píng)估。然而，這幾款MKIs雖然能夠抑制RET的活性，但同時(shí)可能因?yàn)槊摪行?yīng)而產(chǎn)生毒副作用，而且對(duì)RET活性的抑制程度有限。因此，患者們急需一款可以靶向RET突變和耐藥突變的精準(zhǔn)療法幫助他們帶來(lái)持續(xù)安全的療效。
BLU-667是Blueprint Medicines在研的每日一次口服強(qiáng)力RET特異性抑制劑，專門(mén)靶向致癌的RET融合和突變。在臨床前研究中，BLU-667顯示出了針對(duì)多種常見(jiàn)的RET融合、突變以及耐藥突變的持續(xù)亞摩爾（sub-nanomolar）水平反應(yīng)。與多個(gè)已獲批的MKIs相比，BLU-667對(duì)RET的選擇性明顯大幅提高，對(duì)比VEGFR-2更是提高了80多倍。通過(guò)抑制1級(jí)和2級(jí)突變型，BLU-667有可能克服并預(yù)防臨床耐藥突變。這將使BLUE-667有望獲得針對(duì)多種RET突變的持續(xù)臨床積極反應(yīng)以及良好的安全性。
除此之外，該藥針對(duì)攜帶RET變異的NSCLC、MTC及其他實(shí)體瘤患者的全球范圍1期臨床試驗(yàn)ARROW目前正在進(jìn)行評(píng)估。Blueprint Medicines已于今年4月在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）2018年年會(huì)上宣布了ARROW的積極結(jié)果。該試驗(yàn)包含19名NSCLC患者，29名MTC患者及5名其它實(shí)體瘤患者。這53名患者接受了劑量遞增的BLU-667治療，其中27人在此之前接受過(guò)MKIs治療，另有18人接受過(guò)免疫療法治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表示，84%攜帶RET變異實(shí)體瘤且病灶可以被檢測(cè)的患者的腫瘤有所縮小，且BLU-667的耐藥性良好。
▲B(niǎo)LU-667是一種強(qiáng)效特異性RET抑制劑（圖片來(lái)源：Blueprint Medicines公司官網(wǎng)）
此次公布的組合療法的臨床數(shù)據(jù)顯示，兩名參與試驗(yàn)的攜帶EGFR基因突變的重度NSCLC患者在接受組合療法8周后，均獲得了部分緩解（PR）。參與試驗(yàn)的兩位重度患者都曾接受過(guò)前期治療，并由于RET融合基因?qū)?biāo)準(zhǔn)治療產(chǎn)生了難治性。據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版評(píng)估，兩名患者的腫瘤各減少了78%，且組合療法的耐藥性良好。
“BLU-667與osimertinib這兩種高度選擇性藥物的組合很有可能將成為治療攜帶EGFR基因突變的難治性NSCLC的新一代療法，”麻省總醫(yī)院癌癥中心醫(yī)療腫瘤學(xué)專家、哈佛醫(yī)學(xué)院副教授兼試驗(yàn)報(bào)告資深作者Lecia V. Sequist博士說(shuō)：“參與試驗(yàn)的兩位重度患者都曾接受過(guò)前期治療，并由于RET融合對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療產(chǎn)生了難治性。在這次試驗(yàn)中，兩位患者在接受組合療法8周后都顯示出了明顯的積極治療反應(yīng)，這意味著B(niǎo)LU-667與osimertinib的組合療法具有極大的潛力，并將支持我們?cè)谝院蟮脑囼?yàn)中擴(kuò)大患者的選擇范圍?！?/span>
我們祝賀這一組合療法此次獲得的臨床試驗(yàn)積極結(jié)果，并期待這一突破性療法可以早日獲得完善，與患者們見(jiàn)面。
參考資料：
[1] Blueprint Medicines Announces Proof-of-Concept Data Showing Combination of BLU-667 and Osimertinib Overcame Treatment Resistance in Two Patients with EGFR-Mutant, Non-Small Cell Lung Cancer and an Acquired RET Fusion. Retrieved September 26, 2018, from https://www.prnewswire.com/news-releases/blueprint-medicines-announces-proof-of-concept-data-showing-combination-of-blu-667-and-osimertinib-overcame-treatment-resistance-in-two-patients-with-egfr-mutant-non-small-cell-lung-cancer-and-an-acquired-ret-fusion-300718953.html
[2] RET特異性抑制劑臨床試驗(yàn)效果積極. Retrieved September 26, 2018, from https://mp.weixin.qq.com/s/HFXN8iDv8NJcr2cWfU2QwQ
