每一輪復制，引發(fā)艾滋病的HIV病毒顆粒就會產(chǎn)生10個堿基錯誤。即便被抗病毒藥物攻擊得丟盔棄甲，病毒基因組也能以休眠模式，將人體免疫細胞變?yōu)樽约旱?/span>“僵尸”病毒庫。正是這些變幻莫測的特點，造就了科學史迄今為止基因組最為復雜的病毒。曾經(jīng)被譽為“世紀瘟疫”的艾滋病，已奪走了全球數(shù)千萬患者的生命。而今在雞尾酒療法大大普及的時代，患者壽命和生存質量已經(jīng)有了大幅提升，但仍然無法治愈。
前沿生物繼9月推出中國第一個原創(chuàng)艾滋病新藥艾可寧?之后，近期將在美國開展廣譜中和抗體3BNC117 + 艾可寧?兩藥組合的臨床2期試驗。其總經(jīng)理王昌進博士在專訪中表示，希望雙劍合璧的創(chuàng)新式療法能夠為攻克HIV病毒堡壘帶來新的曙光。
王昌進博士具有20年在美國生物醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)和經(jīng)營管理經(jīng)驗，曾在Vivus (Nasdaq: VVUS)、Abmaxis和TaiGen Biotech公司商務副總裁，Cellomic市場和商務開發(fā)副總裁，Packard Bioscience 商務開發(fā)和并購部總監(jiān)，Merck高級科學家。
廣譜中和抗體&長效融合抑制劑：雙劍合璧
上世紀80年代西方科學家分離出第一株HIV病毒株至今，HIV病毒基因組的復雜性及突變速率在人類已知病毒中一騎絕塵。由逆轉錄酶基因高錯誤率而導致的瘋狂突變和繁多病毒亞型，成為抗艾滋病藥物研發(fā)者面臨的最大挑戰(zhàn)。盡管至今沒有HIV感染者自愈，但科學家正是從人類的天然抗體中，發(fā)現(xiàn)了可以攻擊多種病毒亞型的廣譜中和抗體 (Broadly neutralizing antibody, bNAbs) ，以及這些抗體攻擊的病毒保守抗原表位?！皬纳鲜兰o90年代起，已經(jīng)有多種廣譜中和抗體被研究者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，但直到本世紀初具有臨床應用價值的相關抗體才逐步走入科學家的視野?！?/span>
2006-2009年，研究者們通過對非洲感染者血清進行追蹤調查，逐步從中分離并明確了靶標廣泛的廣譜中和抗體，它們的靶標正是HIV表面最保守的包膜蛋白gp120與gp41，而這兩種“刺突”是病毒顆粒攻擊人體CD4+免疫細胞（包括T細胞、單核巨噬細胞、樹突狀細胞）的關鍵蛋白。至今數(shù)十種廣譜中和抗體被相繼發(fā)現(xiàn)、分離，而2015年由美國研究者發(fā)現(xiàn)的廣譜中和抗體3BNC117更可對抗80%左右HIV毒株，且多項美國臨床試驗結果顯示，3BNC117還能介導針對HIV病毒和被感染細胞的免疫應答。
前沿生物的最新臨床試驗研究，正是將自主研發(fā)的本土首個艾滋病原創(chuàng)新藥——長效融合抑制劑艾可寧?，與廣譜中和抗體3BNC117組成全注射長效新藥組合。目前該組合已獲FDA批準直接進入2期臨床試驗?！拔覀兿Ｍ蓪?與3BNC117兩藥組合的全新作用機制，可以成為完整配方替代口服藥物，進一步提高安全性、給藥便利性，減輕患者的肝腎負擔，延長給藥間隔，提高依從性。”
本土首個艾滋病創(chuàng)新藥研發(fā)：16年磨一劍
作為一種典型的逆轉錄病毒，HIV進入人體靶細胞包括吸附、融合、脫殼、逆轉錄、基因表達、裝配、出芽、成熟等過程。從1987年首個艾滋病藥物齊多夫定（Zidovudine, AZT）上市，到上世紀90年代初雞尾酒療法問世，現(xiàn)有抗艾滋病藥物主要分為逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、進入抑制劑（含融合抑制劑），以及整合酶抑制劑。而艾可寧?是全球第一個長效融合抑制劑，它通過與病毒表面的包膜蛋白gp41結合，阻斷病毒與人體免疫細胞CD4受體之間的融合，從而阻止HIV病毒進入細胞。
全球已上市30余個抗艾滋病藥物及多個復方制劑，但長效注射劑則屈指可數(shù)。歷經(jīng)16年研發(fā)，艾可寧終于作為全球首個長效融合抑制劑，于今年6月獲國家藥監(jiān)局批準上市。臨床3期試驗結果證實，艾可寧安全、有效，且只需每周注射一次。臨床應用上，可與其他抗艾滋病藥物聯(lián)合使用?！捌溟L效根源在于艾可寧?內含馬來酰亞胺活性基團，可與人體血清白蛋白唯一自由巰基發(fā)生反應，并快速形成1:1不可逆的共價結合。因此該藥物在人體內半衰期可延長至12天，并保持抗病毒活性。臨床3期試驗入組“一線治療失敗的HIV感染者”，取得了有統(tǒng)計學意義的療效。從機理上說，艾可寧?的適用人群不局限于經(jīng)治患者。我們未來會進行更多探索，證實艾可寧?應用于暴露前預防、暴露后阻斷等等?！?/span>
艾可寧?研發(fā)始于2002年，其臨床試驗也歷時整整8年。“國際標準要求3期臨床試驗中，每個入組病人都需要治療48周，因此從入組到出組歷時較長。另外我們3期臨床試驗點有一些在河南偏遠地區(qū)，這些地區(qū)經(jīng)濟落后且基礎設施較差。為了保證物流環(huán)節(jié)溫度和臨床試驗質量，團隊經(jīng)歷了比在大城市做臨床試驗更難以想象的艱辛。而從病人角度而言，經(jīng)濟落后地區(qū)患者教育程度較低，雞尾酒療法要求患者每天服用多種、多頻次藥物，患者常常用藥不當。我們的長效融合抑制劑治療，讓他們實實在在感受到長效藥物的優(yōu)越性，提高了依從性和治療效果?！?/strong>
攻克“世紀瘟疫”堡壘任重道遠
在多種強力抗病毒藥物的夾擊下，艾滋病之所以仍然難以治愈，關鍵原因在于HIV病毒基因可以整合至人體細胞基因組之內，形成處于休眠狀態(tài)、不再轉錄復制新的病毒顆粒。這些病毒庫細胞藏身于人體多種器官，包括大腦、淋巴結、血液以及消化道，而現(xiàn)有抗病毒藥物還不能清除這些細胞。要消滅這些移動的“幽靈黑匣”，有兩大類研究方向：一是通過基因療法剪切或滅活病毒基因組；二是通過免疫療法使之被人體免疫系統(tǒng)識別并清除。
王昌進博士表示前沿生物針對艾滋病研究的下一步目標，就是通過聯(lián)合廣譜中和抗體和長效新藥，用免疫療法打擊病毒庫?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;">廣譜中和抗體3BNC117在臨床試驗中除了顯示出可靠的抗病毒療效之外，還有一個大亮點，就是能誘導人體自身的免疫應答，幫助清除病毒庫。此外，應用于癌癥治療的多種免疫療法，如免疫檢查點抑制劑、抗體偶聯(lián)藥物，以及其他先進療法，如疫苗、基因療法、細胞療法等，都有望在消滅‘幽靈黑匣’的戰(zhàn)役中發(fā)揮重要作用?！?/span>
上世紀80年代初HIV被發(fā)現(xiàn)以來，這種曾經(jīng)被稱為“世紀瘟疫”的重大傳染病，已經(jīng)造成數(shù)千萬人死亡，目前全球仍有3千余萬人感染HIV病毒。隨著雞尾酒療法的廣泛應用，在全球整體感染率下降的大背景下，中國HIV感染率卻不斷攀升，且近年來患者構成也有了明顯變化，異性及男同之間的性傳播已成為HIV病毒傳播的主要途徑，患者人群也從早期賣血農(nóng)民、吸毒者、輸血感染者，擴展至大中城市的學生、青年白領及中高收入階層。
“艾滋病這樣的重大傳染病影響的不僅是個人和家庭，而是整個國家甚至種族，而目前針對艾滋病的新藥研發(fā)、用藥水平和藥品市場份額卻與之不相匹配。不論是惡性腫瘤、老年退行性疾病，還是通過不同途徑患病的傳染病患者，都享有同等被醫(yī)治的權利。而對于整個國家而言，只有采取積極的宣傳教育，開發(fā)具有臨床價值的新藥，并改革市場準入、醫(yī)院用藥管理以及醫(yī)保采購政策，優(yōu)化醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)，才能在重大傳染病爆發(fā)之前防患未然”。 聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署（UNAIDS）曾提出2020年實現(xiàn)“三個90%”，即90%感染者知情、90%確診患者獲得抗病毒治療、90%接受治療者病毒受到抑制。“要實現(xiàn)這個宏偉的目標需要社會各階層共同努力。在中國改革開放四十周年之際，國民經(jīng)濟有了長足發(fā)展，但是生物醫(yī)藥創(chuàng)新才剛剛步入春暖花開的時代。創(chuàng)新藥研發(fā)的周期很長，難度很大，但我相信未來15-20年會迎來蓬勃發(fā)展。我們會不忘初心，為攻克重大傳染病做出貢獻?！?/span>
