全球至少有200萬(wàn)例失明病例是因眼部遺傳性疾病所引發(fā)的，目前研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾百種誘發(fā)眼部疾病的基因，但在很多情況下研究者并不清楚病因，因?yàn)樗麄儾⑽窗l(fā)現(xiàn)所有引起眼部疾病的基因。因此，基因檢測(cè)僅能夠確定引發(fā)50%至75%失明兒童和青年人的基因突變。
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筆者（加州大學(xué)的Ala Moshiri教授）作為一名眼科醫(yī)生和研究人員，目前他們實(shí)驗(yàn)室正在研究正常的眼睛形成和功能所需哪些基因，通過研究研究人員鑒別出了347個(gè)基因，如果這些基因發(fā)生突變就會(huì)引發(fā)實(shí)驗(yàn)室小鼠失明，在這些基因中，有261個(gè)基因此前研究人員并未發(fā)現(xiàn)其與機(jī)體視力下降有關(guān)，近日研究者在國(guó)際雜志Communications Biology上發(fā)表了他們的研究成果。
通過敲除小鼠鑒別出更多失明基因
20世紀(jì)80年代，研究人員通過對(duì)患有遺傳性色素性視網(wǎng)膜炎的美國(guó)家庭進(jìn)行研究首次鑒別出了眼部疾病基因，色素性視網(wǎng)膜炎是兒童和年輕人群體中好伐的一種視網(wǎng)膜細(xì)胞疾?。U光感受器），其最終會(huì)誘發(fā)眼睛失明，從那時(shí)候開始，越來(lái)越多的家庭被列入到致盲突變的研究名單中。
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為了闡明哪些基因會(huì)引發(fā)失明，研究者利用了敲除技術(shù)，他們通過剔除任何單一基因的兩個(gè)拷貝制造出了敲除小鼠，這能夠有效從小鼠基因組中剔除相關(guān)基因，若出現(xiàn)異常結(jié)果，研究者就能發(fā)現(xiàn)所敲除基因的一些功能。小鼠的基因組與人類基因組相似，都包含大約2.2萬(wàn)-2.5萬(wàn)個(gè)基因，截至目前為止，全球的研究者已經(jīng)對(duì)小鼠機(jī)體中大約7000個(gè)基因進(jìn)行了敲除，而且相關(guān)的研究也正在開展之中。
20世紀(jì)90年代開發(fā)出了敲除小鼠技術(shù)就能夠通過研究攜帶靶向剔除的小鼠眼部來(lái)識(shí)別誘發(fā)眼部疾病的基因，國(guó)際小鼠表型分析聯(lián)盟(International Mouse Phenotyping Consortium，IMPC)旨在開發(fā)出針對(duì)小鼠基因組中每個(gè)基因都被敲除的小鼠模型，如今他們已經(jīng)開發(fā)了超過4364個(gè)敲除小鼠。
通過對(duì)小鼠眼睛測(cè)試的記錄數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，研究者發(fā)現(xiàn)，在347只敲除的小鼠中，每一只小鼠都代表了一個(gè)被刪除的基因，而且這些小鼠的眼睛都出現(xiàn)了異常表現(xiàn)，這些異常有時(shí)候涉及眼睛的前部結(jié)構(gòu)，比如眼瞼、角膜和晶狀體，有時(shí)還涉及后結(jié)構(gòu)，比如視網(wǎng)膜和視神經(jīng)。
在人類機(jī)體中檢測(cè)小鼠的眼疾基因
由于小鼠和人類基因組非常相似，因此這些新鑒別出的基因如何發(fā)生突變的話就會(huì)導(dǎo)致人類眼部疾病發(fā)生，下一步研究者就是在失明的患者中研究新發(fā)現(xiàn)的小鼠基因，具體來(lái)講研究者對(duì)患者的基因組進(jìn)行了分析，此前檢測(cè)結(jié)果并未將患者的病情與已知的眼部疾病基因相關(guān)聯(lián)。
在IMPC研究中，研究人員鑒別出的數(shù)百個(gè)眼部疾病基因或能幫助研究人員對(duì)患者進(jìn)行更為準(zhǔn)確的遺傳性診斷，為了在人類機(jī)體中證實(shí)這些基因的功能，研究者計(jì)劃開發(fā)出一種由261個(gè)基因組成的檢測(cè)盤來(lái)進(jìn)行突變基因的檢測(cè)。此外，這些被敲除的小鼠自身或許也能作為研究模型來(lái)幫助尋找新型的眼疾基因，同時(shí)研究者也能利用這些小鼠模型檢測(cè)新型的藥物藥效、基因療法和干細(xì)胞療法的治療效果。
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敲除小鼠揭示的遺傳學(xué)特性
來(lái)自IMPC的研究發(fā)現(xiàn)或能幫助研究人員理解多種人類疾病中基因和特殊分子所扮演的關(guān)鍵角色，在機(jī)體的每個(gè)器官系統(tǒng)中，研究者都發(fā)現(xiàn)了很多與疾病相關(guān)的基因，而包括尋找眼疾基因在內(nèi)的IMPC研究計(jì)劃或許也能幫助提高疾病的診斷能力，并發(fā)現(xiàn)新型的治療目標(biāo)。研究者希望能將其所列出的小鼠機(jī)體中261個(gè)新型的眼疾基因與人類患者的基因序列進(jìn)行比對(duì)，從而開發(fā)出治療家族性遺傳性失明的新型療法。
原始資訊：
【1】Bret A. Moore， Brian C. Leonard， Lionel Sebbag， et al. Identification of genes required for eye development by high-throughput screening of mouse knockouts， Communications Biology volume 1， Article number： 236 (2018) doi：10.1038/s42003-018-0226-0
【2】What is retinitis pigmentosa？
【3】phenotype.org/">IMPC
【4】Hundreds of genes linked to blindness could lead to new therapies
Ala Moshiri， February 20， 2019 6.37am EST
