CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)在科學研究和醫(yī)藥開發(fā)方面已經的得到了廣泛應用。日前，英國Wellcome Trust Sanger Institute和美國Broad研究所的兩個研究團隊分別獨立地使用CRISPR篩選技術發(fā)現(xiàn)了對腫瘤細胞生存至關重要的基因，為開發(fā)創(chuàng)新療法提供了具有吸引力的新靶標。他們的研究同時發(fā)表在《自然》雜志上。
很多腫瘤中具有稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）的特征，這是由于修復DNA錯配的基因出現(xiàn)變異，導致在DNA中出現(xiàn)異常重復核苷酸序列。MSI-H可以在很多癌癥類型中出現(xiàn)，其中包括15%的結腸癌，22%的胃癌，20%以上的子宮內膜癌和12%的卵巢癌。默沙東的重磅癌癥免疫療法Keytruda是第一款FDA批準，不限癌種治療MSI-H腫瘤的療法。
在這兩項研究中，研究人員使用CRISPR基因編輯系統(tǒng)敲除腫瘤細胞中的特定基因，然后觀察腫瘤細胞的生存和健康狀況，借此發(fā)現(xiàn)對腫瘤生存起到關鍵性作用的基因。例如在Wellcome Trust Sanger Institute的研究中，研究人員對涵蓋30種癌癥類型的超過300個腫瘤細胞模型中接近20000個基因進行了編輯，從中發(fā)現(xiàn)了大約600個基因可能成為藥物開發(fā)的靶標。
而這兩個研究團隊都不約而同地發(fā)現(xiàn)了一個編碼Werner綜合征RecQ解旋酶（WRN）的基因對具有MSI-H特征的腫瘤生存至關重要。在MSI-H腫瘤模型中，抑制WRN的解旋酶活性會導致DNA雙鏈斷裂的產生，引發(fā)細胞凋亡。而對于微衛(wèi)星穩(wěn)定的腫瘤來說，抑制WRN活性沒有明顯效果。
這些研究表明，靶向WRN的療法可能像PARP抑制劑一樣，基于“合成致死”原理，成為治療具有MSI-H特征腫瘤的創(chuàng)新療法。PARP抑制劑在治療攜帶BRCA基因突變或同源重組DNA修復機制失常的腫瘤方面取得了重大成功。研究人員希望靶向WRN的抗癌療法也能夠在治療MSI-H腫瘤中獲得類似的成功。
參考資料：
[1] Using CRISPR to identify a new cancer drug target. Retrieved April 10, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/using-crispr-to-identify-new-cancer-drug-target
[2] Behan et al., (2019). Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR–Cas9 screens. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1103-9
[3] Chan et al., (2019). WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1102-x
