每年春末夏初，一種被稱為“手足口病”的傳染病高發(fā)，給很多孩子帶來了身心的痛苦，也讓家長們無比困擾。這種疾病由腸道病毒引起，自上世紀50年代至今，全球各地幾乎都經歷過該傳染病的爆發(fā)，其帶來的威脅不容小覷。根據中國疾控中心數據估算，每年中國平均每80多名幼兒中，就會有1人感染。由于幼兒抵抗力較弱，少數病例會出現腦膜炎等嚴重癥狀，甚至造成死亡。如何保護幼兒免遭該疾病的侵襲，也是科研工作者們關心的重點。
近期，江蘇康緣藥業(yè)在研的一款小分子抗病毒藥物，對手足口病最主要的致病病毒表現出了良好的抑制作用。該項目由藥明康德國內新藥研發(fā)服務部（DDSU）提供一體化新藥研發(fā)服務，目前已完成臨床前研究。2018年，它獲得中國國家藥監(jiān)局頒發(fā)的臨床試驗批件（CXHL2018L02109），正式進入臨床試驗開發(fā)階段，有望治療兒童手足口病。
這種疾病多發(fā)于嬰幼兒，感染者的手、足、口腔等部位會出現皰疹、潰瘍等癥狀，少數病例會出現腦膜炎、腦炎等嚴重癥狀，個別重癥患兒病情進展快，甚至可導致死亡。根據國家疾控中心數據，5歲以下兒童年均手足口病發(fā)病率逐年上升，每年約100多萬嬰幼兒童感染。2008-2015年間，中國共報告手足口病約1380萬例，其中重癥病例約13萬例，死亡3300多例。
▲手足口病患兒特寫圖（圖片來源：123RF）
為孩子們免遭該傳染病的威脅，科研工作者在過去幾十年做了大量工作，如預防性疫苗的研發(fā)等為疾病預防起到了重要作用。但患兒發(fā)病后的臨床治療，目前更多是對癥治療，如發(fā)熱癥狀用解熱鎮(zhèn)痛類藥，重癥患者則給予廣譜抗病毒藥物等。這些治療方式在療效確定性和不良反應上的局限性，使得開發(fā)出目標更精準、安全性更好的抗病毒特效藥刻不容緩。
兩大“元兇”
歷史上，最早被發(fā)現的手足口病致病病毒要追溯至70多年前。1948年，一場發(fā)生在美國紐約州柯薩奇鎮(zhèn)的傳染病爆發(fā)，讓流行病學專家意外發(fā)現了一類全新的腸病毒。這類病毒隨后以當地的名字被命名為柯薩奇病毒（Coxsackievirus），其中的一種A16型（也稱CA16）之后被證實為手足口病致病病毒。
1969年，一位只有9個月大，卻患有腦干腦炎的患兒被送到了醫(yī)院。從他的糞便中，科研人員又找到了一種新的腸道病毒EV71。后來的研究證明，它同樣能夠導致手足口病。
隨著人類對于傳染疾病的研究更加深入，目前發(fā)現的手足口病致病病毒已多達20余種（型），但EV71型和CA16這兩種最為常見，是引發(fā)大部分手足口病的“元兇”。公開數據顯示，2008~2015年間，這兩種病毒加在一起，引發(fā)了將近7成的病例！而且，超過90%的死亡病例是由EV71引起。
因此，如何消滅這兩種病毒，就成為開發(fā)手足口病治療藥物的重中之重。尤其是EV71病毒，更是學者們想要重點攻克的對象。
打開抗病毒新局面
從感染機理上看，EV71病毒能夠通過核衣殼的口袋“停靠”在宿主細胞上，進入細胞后核衣殼構象會發(fā)生變化，進而釋放病毒遺傳物質，最終感染人細胞。這個特性為研發(fā)抗病毒藥物奠定了基礎。
2012年，科研人員在EV71病毒的結構上有了一些關鍵性新發(fā)現：在病毒保護殼口袋內，一種被稱為“口袋因子”的特殊分子在該病毒中部分暴露出來。當該病毒與人類細胞結合時，這一特殊分子會被擠出口袋，導致病毒顆粒失穩(wěn)，隨后分解并將其遺傳物質釋放到感染細胞中進行復制。
基于此，研究者設計了一款針對EV71病毒核衣殼的抑制劑NLD，其作用機制在于進入病毒核衣殼的口袋，鎖定病毒，使病毒顆粒趨于穩(wěn)定，影響病毒核衣殼與宿主細胞的結合以及RNA的釋放，從而達到抑制病毒復制的效果。遺憾的是，后續(xù)沒有再看到該化合物的進一步報道。
▲左：EV71病毒被口袋因子（Pocket Factor）占據核衣殼口袋的結構；
右：核衣殼口袋與NLD結合后的共晶結構
（圖片來源：Nature Structural & Molecular Biology 2014, 282）
面對這一充滿潛力的新機制，江蘇康緣藥業(yè)和藥明康德DDSU攜手，決定填補這個空白。2014年，在藥明康德DDSU提供的一體化新藥研發(fā)服務下，一系列新穎的化合物被設計出來，打開了這一作用機制的新局面。研究人員們發(fā)現，該系列化合物有著與先前提到的化合物類似的結構與作用機制?？上驳氖牵捎谛略O計的分子結構中不含影響穩(wěn)定性和存在潛在毒性問題的官能團，其化學性質較為穩(wěn)定，且在分子量，溶解度及滲透性等方面優(yōu)勢明顯，擁有良好的成藥性。
基于此，藥明康德DDSU研發(fā)團隊進一步開展了該藥的體內外藥效、藥代動力學和毒性實驗等一系列臨床前研究，證明先導化合物的藥代動力學及安全性更優(yōu)。相關臨床前先導化合物的研發(fā)工作已在ACS Medicinal Chemistry Letters發(fā)表。基于上述先導化合物，經過一系列更加深入的研究與優(yōu)化，研究團隊最終獲得了一款成藥性質優(yōu)異的前臨床候選化合物。
▲先導化合物與核衣殼口袋的預測結合模式（ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 841?846）
通過體內外測試，更難得的發(fā)現在于，這款化合物針對EV71和CA16兩種病毒，均表現出很好的抗病毒抑制作用。研究人員介紹，這提示這款化合物對手足口病相關病毒具有較強的選擇性。據悉，在幼齡小鼠的EV71及CA16病毒感染致死模型中，該化合物可明顯降低小鼠死亡率，改善小鼠生存狀況。此外，其在安全性評價實驗中也表現出了較好的安全性。
研究人員稱，臨床前研究數據表明，這款化合物在抑制手足口病主要致病病毒方面表現出較大潛力，有望成為一款手足口病抗病毒特效藥。
開發(fā)特效藥，為兒童健康保駕護航
由于手足口病的患者群體特殊，主要是幼年兒童，因此在藥物的制劑劑型和開發(fā)工藝等方面都有著極高的要求?？紤]到片劑或膠囊可能給患兒吞咽帶來困難，研發(fā)團隊選擇了口服方便、口感良好的顆粒劑，以提高兒童的順應性。
在精心的設計之下，藥明康德DDSU和康緣藥業(yè)的制劑團隊通力合作，進一步解決了開發(fā)工藝中的多項技術挑戰(zhàn)，完成了IND開發(fā)。最終，經過與國家藥監(jiān)局藥品審評中心的充分溝通，這款充滿潛力的新藥順利得到臨床試驗批準，代號KY0467。
作為一款針對兒童手足口病的潛在創(chuàng)新療法，該藥物被寄予厚望。過去，由于臨床資源少，研發(fā)成本高等諸多因素，中國國內兒童藥研發(fā)困難重重。但近幾年，在政府一系列政策鼓勵下，行業(yè)重燃了對兒童藥研發(fā)的熱情。江蘇康緣藥業(yè)過去在手足口病治療領域有著豐富的經驗基礎，且對臨床和市場需求也有著深刻的理解。同時，在藥明康德DDSU團隊提供的一體化新藥研發(fā)服務下，迎來了這款藥的誕生，從藥物發(fā)現至IND審評，歷時四年。目前，雙方正在積極準備該藥的1~2期臨床試驗。
藥明康德DDSU副總裁賀海鷹博士表示：“手足口病是一種常見的全球性傳染病，給嬰幼兒健康快樂成長帶來了極大威脅，家長們也是看在眼里，疼在心里。尤其是出現嚴重癥狀時，亟需特效藥的治療。我們很高興與康緣藥業(yè)攜手將這款針對手足口病的藥物推向臨床階段，它在抑制手足口病主要致病病毒方面表現優(yōu)異。我們希望，在雙方共同努力下，盡快推進這款抗病毒藥物的臨床研究，造福更多兒童手足口病患者?！?/span>
江蘇康緣藥業(yè)研究院院長王振中博士表示：“近年來兒童藥越來越受重視，相關扶持政策不斷出臺。作為一款兒童專用藥，KY0467對腸道病毒EV71和CA16均表現出很好的體內外活性，有助于手足口病這類傳染病的防治。我們正在積極推動這款藥開展臨床，希望能夠為兒童手足口病患者帶來全新的抗病毒藥物，為孩子們和家長解除手足口病帶來的煩惱，享受健康幸福的生活?！?/span>
