很長(zhǎng)一段時(shí)間以來，人們誤以為奪去蘋果公司前首席執(zhí)行官喬布斯生命的，是素有“癌癥之王”之稱的胰腺癌。直到《史蒂夫?喬布斯傳》全球發(fā)售后，喬布斯真實(shí)病因揭曉，這是一種叫胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）的疾病。事實(shí)上，胰腺癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤均為胰腺腫瘤的一種，但兩者常常被人混淆。
眾所周知，腫瘤有良性和惡性之分，通常會(huì)把惡性腫瘤統(tǒng)稱為癌癥。胰腺癌就是一類非常致命的癌癥，也是第三大癌癥死亡原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅在2018年就約有46.6萬(wàn)新添病例的胰腺癌，患者5年生存率僅為8％，而80%的患者在被診斷時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，晚期胰腺癌的中位OS僅為3個(gè)月。pNET則是起源于胰腺的一種神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，約占胰腺腫瘤的3%，患者預(yù)后也因分化程度不同而不同。相比胰腺癌，pNET的惡性程度要低得多，也是如此，喬布斯能夠帶瘤生存多年。不過，一旦腫瘤出現(xiàn)分化，發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，這些患者的5年生存率將只有35%。尋找創(chuàng)新療法對(duì)于胰腺癌和pNET患者而言均迫在眉睫。今天，我們將和各位讀者一道了解當(dāng)下中國(guó)胰腺癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤治療領(lǐng)域的最新研發(fā)進(jìn)展。
目前，中國(guó)已有伊立替康、厄洛替尼、替吉奧、尼妥珠單抗等6款抗腫瘤產(chǎn)品上市，不過這些藥物針對(duì)胰腺癌的適應(yīng)癥均尚未在中國(guó)獲得批準(zhǔn)。在胰腺癌的臨床試驗(yàn)方面，伊立替康、替吉奧、尼妥珠單抗、SB05PC等5款候選藥已進(jìn)展至3期臨床試驗(yàn)階段；Abraxane、重組高效抗腫瘤抗病毒蛋白注射液及K-001進(jìn)展至臨床2期；另有6款候選藥正在進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)。
伊立替康是一種是選擇性拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，為喜樹堿的半合成衍生物。伊立替康及其體內(nèi)代謝物SN-38可誘導(dǎo)單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA復(fù)制，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。該藥為晚期大腸癌的一線用藥，也可用于術(shù)后的輔助化療，對(duì)肺癌、乳腺癌、胰腺癌等也有一定療效。2015年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Onivyde（伊立替康脂質(zhì)體注射液）與氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)用用于治療既往接受過吉西他濱化療的晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。研究顯示，Onivyde+氟尿嘧啶/亞葉酸治療患者平均生存期為6.1個(gè)月（對(duì)照組4.2個(gè)月），同時(shí)試驗(yàn)組患者腫瘤增長(zhǎng)開始時(shí)間延遲。
目前，中國(guó)已有17家企業(yè)的伊立替康取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)。在臨床試驗(yàn)方面，恒瑞醫(yī)藥先后發(fā)起了2項(xiàng)伊立替康治療胰腺癌的臨床試驗(yàn)，分別為鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液聯(lián)合5-FU/LV治療轉(zhuǎn)移胰腺癌的1期試驗(yàn)，及伊立替康單藥治療晚期胰腺癌的3期研究。目前，這項(xiàng)3期研究仍在招募受試者階段。
厄洛替尼是一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑。先后在美國(guó)和歐美獲批上市，適應(yīng)癥包括非小細(xì)胞肺癌，及厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)合用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療。研究顯示，與僅使用吉西他濱進(jìn)行治療的患者相比較，接受厄洛替尼和吉西他濱聯(lián)合療法的晚期胰腺癌患者的整體存活率大大提高了22%。2006年，厄洛替尼中國(guó)獲批進(jìn)口上市，商品名為特羅凱。目前，中國(guó)尚未有同類產(chǎn)品獲批上市，僅有齊魯制藥和豪森藥業(yè)2家企業(yè)申請(qǐng)了鹽酸厄洛替尼片的人體生物等效性試驗(yàn)，適應(yīng)癥為厄洛替尼用于兩個(gè)或兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的三線治療和胰腺癌的一線治療。
替吉奧是一款三種成分組成的復(fù)方抗惡性腫瘤藥物，屬于新型氟尿嘧啶類衍生物，主要用于治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。該藥最早由日本大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社開發(fā)，于1999年在日本首次上市，用于晚期胃癌的一線治療。2009年，該藥在中國(guó)獲得批準(zhǔn)上市。今年3月，齊魯制藥和恒瑞醫(yī)藥先后宣布，已收到中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）核準(zhǔn)簽發(fā)的關(guān)于替吉奧膠囊一致性評(píng)價(jià)的批件。目前，中國(guó)已有5家企業(yè)的替吉奧取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)。在臨床試驗(yàn)方面，一項(xiàng)由大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社發(fā)起的評(píng)價(jià)替吉奧膠囊一線治療晚期胰腺癌患者的3期研究目前已完成。
尼妥珠單抗是由百泰生物開發(fā)的一款用于治療惡性腫瘤的功能性單抗藥物，能夠特異性針對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行靶向性治療，人源化程度高達(dá)95％以上。2008年，該藥以商品名泰欣生在中國(guó)獲批上市，臨床上主要用于鼻咽癌。在一項(xiàng)關(guān)于尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的2b研究中，數(shù)據(jù)表明，尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療與對(duì)照組相比，可以顯著提高患者的OS（34%vs19%）、PFS（5.1個(gè)月vs3.4個(gè)月）。另外，百泰生物還在中國(guó)開展了一項(xiàng)尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的3期試驗(yàn)。數(shù)據(jù)顯示，目前該研究正在受試者招募階段。
5.Abraxane：注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）
Abraxane是一種人類蛋白、白蛋白結(jié)合型紫杉醇，2005年首次被美國(guó)批準(zhǔn)用于乳腺癌治療。此后，該藥還被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞患者的一線治療和聯(lián)合吉西他濱用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療。研究顯示，在胰腺癌領(lǐng)域，Abraxane聯(lián)合吉西他濱與吉西他濱單藥治療相比，PFS和ORR等臨床終點(diǎn)均表現(xiàn)出強(qiáng)大的優(yōu)勢(shì)，總生存期更是從6.7個(gè)月延長(zhǎng)至8.5個(gè)月。2013年，Abraxane以中文名注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）在中國(guó)獲批上市。今年5月，百濟(jì)神州宣布已向NMPA遞交該藥聯(lián)合吉西他濱用于治療一線轉(zhuǎn)移性胰腺癌（mPC）患者的進(jìn)口藥品新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。目前，一項(xiàng)由新基子公司Abraxis BioScienc發(fā)起的Abraxane與吉西他濱對(duì)轉(zhuǎn)移性胰腺癌的2期研究正在進(jìn)行中。據(jù)新基公告，全球共有超過130項(xiàng)臨床研究正在評(píng)估Abraxane聯(lián)合超過50種新型藥物治療胰腺癌患者。
重組高效抗腫瘤抗病毒蛋白注射液（商品名：樂復(fù)能）是一種通過人干擾素a基因超級(jí)進(jìn)化得到的超強(qiáng)活性的新型蛋白藥物。該藥是在人體天然免疫調(diào)節(jié)蛋白分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行氨基酸序列系統(tǒng)改造，研發(fā)創(chuàng)造的新型高效人體免疫功能調(diào)節(jié)蛋白分子，通過更高效的調(diào)節(jié)和增強(qiáng)免疫功能，表現(xiàn)出治療病毒疾病、惡性腫瘤和自身免疫性疾病的效果。2018年6月，杰華生物宣布其原創(chuàng)生物新藥樂復(fù)能正式獲得NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療慢性乙型肝炎。
樂復(fù)能治療局部晚期胰腺癌的1期臨床試驗(yàn)初步療效顯示，12例胰腺癌病例的腫瘤生長(zhǎng)都得到控制，其中5例患者瘤體縮小，2例患者療效評(píng)價(jià)達(dá)PR，1例瘤體縮小33%，1例瘤體縮小36%，同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)樂復(fù)能具有顯著減輕癌痛的作用。目前，該公司正在開展一項(xiàng)樂復(fù)能治療局部晚期胰腺癌的2期臨床研究。
SB05PC（EndoTAG-1）為帶正電荷微脂體抗癌新藥，作用機(jī)制為將紫杉醇嵌入帶有電中性和陽(yáng)離子性磷脂質(zhì)之微脂體中，以有效地與帶有負(fù)電荷的活化腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)而抑制腫瘤新生血管，并殺死腫瘤細(xì)胞。去年11月，杏國(guó)醫(yī)藥宣布其胰腺癌新藥SB05PC全球3期臨床正式啟動(dòng)，這是一項(xiàng)針對(duì)胰腺癌患者使用FOLFIRINOX方案一線治療失敗后二線用藥的臨床研究。根據(jù)2期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，使用SB05PC合并gemcitabine治療后可延長(zhǎng)整體存活期約達(dá)13.7個(gè)月。今年6月，該公司宣布在中國(guó)獲得SB05PC一線治療胰腺癌的3期臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)。
GB201（BBI-608）是強(qiáng)新科技在研的國(guó)際原創(chuàng)、新一類全球領(lǐng)先的強(qiáng)效癌癥干細(xì)胞通路靶向抑制劑。該產(chǎn)品在體外及體內(nèi)均能有效抑制癌癥干細(xì)胞的自我更新與存活，并具有廣譜強(qiáng)效抗腫瘤活性。同時(shí)，GB201聯(lián)合紫杉醇、伊立替康等均具有罕見的、極強(qiáng)的協(xié)同抗腫瘤活性。目前，GB201目前正在開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括一項(xiàng)GB201聯(lián)合紫杉醇和吉西他濱在治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的3期研究。數(shù)據(jù)顯示，該研究正處于受試者招募階段。
K-001是天然海洋生物中分離的抗腫瘤活性物質(zhì)——肽聚糖，具有調(diào)節(jié)人體免疫功能、拮抗電離輻射、保護(hù)造血功能，保護(hù)和修復(fù)粘膜損傷的作用。臨床前研究顯示，該產(chǎn)品對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有生長(zhǎng)抑制作用，同時(shí)毒性低，安全性好。目前，一項(xiàng)由北京華世天富生物發(fā)起的觀察評(píng)價(jià)K-001治療晚期胰腺癌的有效性和安全性的2期研究正在進(jìn)行中。據(jù)了解，該研究曾在2018中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）肝膽胰腫瘤大會(huì)中亮相。此前，該公司還完成了一項(xiàng)評(píng)價(jià)胰腺癌患者對(duì)K-001單藥不良反應(yīng)和耐受程度的1期研究。
AL8326片是由南京愛德程醫(yī)藥科技有限公司研制的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1.1類（全球未上市）抗腫瘤新藥，是通過抑制酪氨酸激酶FGF家族受體、VEGF家族受體以及Aurora激酶家族的Aurora-B的小分子口服片劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明可有效抑制多種實(shí)體瘤。目前，一項(xiàng)AL8326片治療胰腺癌為主的晚期腫瘤患者1期臨床試驗(yàn)正在開展中。
11.注射用熊果酸納米脂質(zhì)體
熊果酸具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，其突出作用為抗腫瘤，對(duì)多種致癌、促癌物有抵抗作用，作用機(jī)理為抗增殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。注射用熊果酸納米脂質(zhì)體為納米技術(shù)制備而成，具有高吸收、高溶解性、生物利用度高及靶向治療的特點(diǎn)。目前，武漢利元亨藥物技術(shù)有限公司正在開展一項(xiàng)熊果酸人體連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)1期臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌。此前，該公司已完成2項(xiàng)熊果酸的安全性研究。
多西他賽是紫杉烷的半合成產(chǎn)物，是一種作用于細(xì)胞微管的抗癌藥物，可促進(jìn)微管蛋白聚合，同時(shí)抑制微管解聚，從而抑制有絲分裂而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。1996年，F(xiàn)DA首先批準(zhǔn)多西他賽用于治療晚期乳腺癌，后該藥適應(yīng)癥逐步擴(kuò)大到非小細(xì)胞肺癌、激素難治性前列腺癌、胃癌、頭頸癌等。目前，中國(guó)已有38家企業(yè)的多西他賽取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)。在臨床試驗(yàn)方面，一項(xiàng)多西他賽脂質(zhì)微球注射液1期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，適應(yīng)癥為卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌的一線和二線治療，以及前列腺癌、胰腺癌等的治療。
SCT200是一款由神州細(xì)胞工程有限公司研制的重組全人源抗人表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）單克隆抗體注射液。目前，一項(xiàng)評(píng)估SCT200在晚期實(shí)體瘤中的1b期研究正在進(jìn)行中，適應(yīng)癥為晚期實(shí)體瘤，包括肝細(xì)胞癌、胰腺癌等。
今年1月，由賽生藥業(yè)發(fā)起的一項(xiàng)ABTL0812口服溶液臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為胰腺癌等實(shí)體瘤。ABTL0812是一種小分子癌癥藥物，通過激活PPAR受體和Trib3基因，從而抑制Akt/mTOR途徑。這種途徑在大多數(shù)人類癌癥中被過度激活，支持腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞被活體。ABTL0812在晚期癌癥患者的1期臨床試驗(yàn)中顯示出療效，毒性低，耐受性高的特點(diǎn)。
GFH018是由勁方藥業(yè)研發(fā)的中國(guó)1類新藥，擬用于治療晚期實(shí)體瘤如胰腺癌。去年底，勁方醫(yī)藥宣布完成1.2億人民幣A輪融資簽約，據(jù)公告，資金主要用于推進(jìn)GFH018的臨床試驗(yàn)，將極大的推進(jìn)其臨床試驗(yàn)進(jìn)程。今年5月，GFH018片的臨床試驗(yàn)獲得批準(zhǔn)。
胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）
目前，中國(guó)已有舒尼替尼、安羅替尼、依維莫司等3款抗腫瘤產(chǎn)品上市，不過這些藥物針對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）的適應(yīng)癥均尚未在中國(guó)獲得批準(zhǔn)。在pNET臨床試驗(yàn)方面，舒尼替尼和依維莫司正在開展4期試驗(yàn)（上市后研究）；索凡替尼已進(jìn)展至臨床3期；安羅替尼則進(jìn)展至臨床2期。
舒尼替尼是一類能夠選擇性地靶向多種受體酪氨酸激酶的新型藥物，具有廣譜的抗腫瘤活性，既能直接攻擊腫瘤，又無(wú)常規(guī)化療的毒副反應(yīng)。2006年，該藥經(jīng)優(yōu)先審評(píng)通道獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療進(jìn)展性高分化型且無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性pNET患者。2007年該藥在中國(guó)獲批進(jìn)口上市，商品名為索坦。隨后，輝瑞公司在中國(guó)開展了多項(xiàng)舒尼替尼治療pNET的臨床研究，包括一項(xiàng)蘋果酸舒尼替尼在晚期pNET患者的國(guó)際多中心4期研究，及一項(xiàng)多中心的舒尼替尼治療高分化pNET患者的4期研究。目前，中國(guó)尚未有同類產(chǎn)品獲批上市，不過已有同類產(chǎn)品開展生物等效性試驗(yàn)7項(xiàng)，適應(yīng)癥包括不可切除的轉(zhuǎn)移性高分化進(jìn)展期pNET成年患者的臨床研究。這些企業(yè)包括正大天晴、豪森藥業(yè)、科倫藥業(yè)和齊魯制藥等。
索凡替尼是一種新型口服抗血管生成-免疫逃逸激酶抑制劑，可抑制集落刺激因子-1受體（CSF-1R），通過抑制CSF-1R可調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。今年6月，索凡替尼以晚期非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤為適應(yīng)癥的3期關(guān)鍵性研究SANET-ep已經(jīng)成功達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期這一預(yù)設(shè)主要療效終點(diǎn)。目前，和黃中國(guó)醫(yī)藥正在進(jìn)行索凡替尼新藥上市申請(qǐng)的準(zhǔn)備工作。該公司還在開展一項(xiàng)評(píng)價(jià)索凡替尼治療晚期pNET患者的多中心3期臨床研究。而在Clinicaltrials，一項(xiàng)關(guān)鍵性3期注冊(cè)研究SANET-p，入組患者為低級(jí)別或中級(jí)別晚期pNET患者也正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2019年年底將開展一項(xiàng)中期分析，并在2020年完成患者入組工作。
安羅替尼是由正大天晴開發(fā)的一款新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），是在已上市同類藥物索拉非尼基礎(chǔ)上改構(gòu)而成，通過抑制腫瘤新生血管生成和生長(zhǎng)增殖信號(hào)通路發(fā)揮抗腫瘤作用。該藥已先后在中國(guó)獲批非小細(xì)胞肺癌和軟組織肉瘤兩個(gè)適應(yīng)癥。此外，正大天晴還圍繞安羅替尼登記了超過30項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括一項(xiàng)評(píng)價(jià)鹽酸安羅替尼治療晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NEN）G3患者的多中心2期臨床研究。目前，該研究正在招募中。
依維莫司是西羅莫司的衍生物，是一種口服的雷帕霉素（mTOR）抑制劑。該產(chǎn)品能通過阻斷PI3K/AKT/mTOR通路，逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性。2011年，諾華公司宣布美國(guó)FDA批準(zhǔn)依維莫司片用于不可切除的，局部晚期或轉(zhuǎn)移疾病患者中治療胰腺進(jìn)展性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）。研究顯示，在接受安慰劑的晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，每天接受依維莫司的患者中，平均無(wú)進(jìn)展生存期為11.0個(gè)月（對(duì)比4.6個(gè)月）。目前，諾華公司正在中國(guó)開展一項(xiàng)評(píng)估依維莫司用于晚期、分化良好的進(jìn)行性pNET中國(guó)成人患者的安全性和療效的4期多中心開放單臂研究。
綜上所述，無(wú)論是胰腺癌還是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，目前中國(guó)均未有創(chuàng)新型療法獲批上市。這與國(guó)際上多款新藥已獲批相應(yīng)適應(yīng)癥仍有一定差距，如厄洛替尼被批準(zhǔn)與吉西他濱聯(lián)合用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療；舒尼替尼被批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展性高分化型且無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性pNET患者。不過，從臨床試驗(yàn)方面來看，多款針對(duì)胰腺癌的候選藥物已經(jīng)開展至臨床后期，由和黃中國(guó)醫(yī)藥開發(fā)的創(chuàng)新藥索凡替尼用于治療晚期pNET患者的臨床試驗(yàn)也進(jìn)展至3期。這讓中國(guó)胰腺腫瘤患者看到了新的希望。隨著臨床開發(fā)的進(jìn)一步推進(jìn)，預(yù)計(jì)這些新藥用到患者身上的時(shí)間不會(huì)太久。
