8月16日，吉利德科學向中國國家藥監(jiān)局遞交ASK1抑制劑selonsertib的臨床試驗申請獲受理（受理號：JXHL1900194）。目前，吉利德科學正在開展這款新藥用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和糖尿病腎病的臨床研究。
▲截圖來源：CDE官網(wǎng)
Selonsertib是一款細胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）抑制劑。在氧化應激環(huán)境下，ASK1的激活，會導致應激反應信號通路的激活并且加劇肝臟炎癥、細胞凋亡和纖維化的發(fā)生。通過抑制ASK1，selonsertib能夠起到降低炎性細胞因子的生成，調(diào)低與纖維化相關的基因表達，抑制過度細胞凋亡的作用。
事實上，由于早前selonsertib用于糖尿病腎?。―KD）和肺動脈高血壓（PAH）兩項2期試驗的結果不如預期，吉利德科學曾宣布不再推進涉及DKD和PAH的臨床研究，專注開發(fā)NASH。不過就在上周，吉利德科學在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上更新了一項隨機、雙盲、多中心3期臨床試驗，試驗題目為：Selonsertib在中晚期糖尿病腎病患者中的療效和安全性。該研究計劃入組3300名受試者，預計在2024年底完成。
鑒于2期試驗人數(shù)較少，療效上出現(xiàn)假陽性也是有可能的。此次吉利德科學重新啟動selonsertib用于糖尿病腎病的臨床試驗，也意味著該藥在這個適應癥上仍有一定潛力。
糖尿病腎病是糖尿病的一種重要并發(fā)癥，目前已成為終末期腎病最常見的原因之一。由于其復雜的代謝紊亂，一旦發(fā)展到終末期，往往比其它腎臟疾病的治療更加棘手。因此，及時防治對于延緩糖尿病腎病的意義重大。
▲Selonsertib在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上登記的部分試驗（數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrials.gov網(wǎng)站）NASH則是selonsertib一直在探索的一個重要適應癥。它是一種慢性進行性肝病，是由于肝臟中的脂肪積累，導致肝臟出現(xiàn)炎癥。它可以導致肝臟纖維化，如果不加以治療，NASH患者可能會出現(xiàn)肝硬化，肝功能衰竭，肝癌并且需要肝臟移植。其中，NASH是導致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達15%~25%。據(jù)估計，到2020年，NASH將成為美國導致肝臟移植手術的首要原因。目前全球尚無有效治療藥物上市。
盡管吉利德科學相繼在今年第一季度（STELLAR 4）和第二季度（STELLAR 3）遭遇了兩項3期臨床試驗的表現(xiàn)不佳，均為selonsertib單藥治療NASH。不過，目前該公司仍在開展使用組合療法治療NASH的2期臨床試驗，將靶向ASK1、FXR或ACC的三種在研藥物兩兩配對構成組合療法，以期探索哪種組合療法能夠在出現(xiàn)肝臟纖維化的NASH患者身上取得最好的抗纖維化效果。據(jù)悉，這項名為ATLAS的2期試驗預計在2019年第四季度獲得結果。
▲靶向多種NASH病理發(fā)生機制（圖片來源：參考資料[1]）
此前，吉利德科學已在2018年第一季度公布了一項概念驗證性研究的數(shù)據(jù)，該研究針對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）晚期纖維化患者，評估了采用selonsertib聯(lián)用乙酰輔酶A羧化酶（ACC）抑制劑GS-0976，或者聯(lián)用選擇性非甾體類Farnesoid X受體（FXR）激動劑GS-9674的效果。這項研究包括了70名NASH患者，他們分組接受selonsertib 18mg加GS-0976 20mg（n=20），或者selonsertib 18mg加GS-9674 30mg（n=20），或者僅接受單藥治療（每組n=10），每日一次共12周。結果顯示，治療12周后觀察到的最大變化是肝臟脂肪含量降低，這變化發(fā)生在采用了GS-0976的方案中。
在兩個聯(lián)合用藥組中也觀察到肝臟生物化學和/或纖維化標志物與基線相比的改善。在用selonsertib加GS-0976治療的患者中，動力學標記顯示纖維化標志物lumican的合成率出現(xiàn)最大降低。單藥治療和聯(lián)合治療的患者之間具有相似的不良事件發(fā)生率。此次吉利德科學在中國申請selonsertib的臨床試驗，擬開發(fā)適應癥尚未可知，卻意味著該藥正在布局中國市場。盡管selonsertib遭遇了多次挫折，不過新藥研發(fā)從來不易，失敗在臨床研究中并不少見。我們期待selonsertib這款創(chuàng)新療法能夠在臨床上獲得積極結果，從而造福更多患者。
