醫(yī)藥投資：MAH首次寫(xiě)進(jìn)《藥品管理法》！第一批“吃螃蟹”的新藥，如今怎樣了？

百濟(jì)神州與勃林格殷格翰（BI）的合作始于2014年，后者是首批試點(diǎn)品種唯一一家跨國(guó)藥企。BI主要是為百濟(jì)神州自主研發(fā)的免疫腫瘤新藥的臨床試驗(yàn)提供生物制藥的生產(chǎn)。MAH制度試行后，BI獲批試點(diǎn)的品種是百濟(jì)神州的PD-1單抗產(chǎn)品替雷利珠單抗注射液。

2018年9月6日，百濟(jì)神州/勃林格殷格翰遞交的替雷利珠單抗注射液的首個(gè)上市申請(qǐng)（治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤）獲得CDE受理，目前正處在審評(píng)審批中。今年6月，CDE受理了替雷利珠單抗用于治療先前接受過(guò)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）患者的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。

2018年9月5日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)和記黃埔醫(yī)藥轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療藥物呋喹替尼膠囊上市。呋喹替尼膠囊快速獲批上市，也得益于國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)制定MAH試點(diǎn)制度。

2016年7月，上海市藥品監(jiān)督管理局開(kāi)始全力推進(jìn)MAH制度改革試點(diǎn)落地。同年10月，呋喹替尼膠囊進(jìn)入上海市藥監(jiān)局MAH制度試點(diǎn)品種名單。MAH制度出臺(tái)大大縮短了藥物上市時(shí)間及藥企投入。

呋喹替尼進(jìn)行工藝研發(fā)時(shí)，在我國(guó)尚未出臺(tái)MAH制度。當(dāng)時(shí)和記黃埔醫(yī)藥委托CMO公司合全藥業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)。雙方的合作始于2011年，合作范圍全方位涵蓋了從臨床各個(gè)階段到商業(yè)化的中間體和原料藥（API）的工藝開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)，以及臨床制劑的研發(fā)和生產(chǎn)。

當(dāng)研究不斷收獲積極臨床數(shù)據(jù)后，和記黃埔醫(yī)藥也面臨著一個(gè)比較緊迫的問(wèn)題——要不要建立自己的生產(chǎn)工廠？在沒(méi)有MAH制度保證時(shí)，新藥獲批生產(chǎn)上市的證書(shū)會(huì)批給CMO公司，這對(duì)于創(chuàng)新藥原研企業(yè)來(lái)說(shuō)風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)大。

公開(kāi)信息顯示：和記黃埔醫(yī)藥作為持有人，做自己最拿手的工藝和制劑開(kāi)發(fā)工作；合全藥業(yè)幫助和記黃埔醫(yī)藥完成工藝優(yōu)化、工藝驗(yàn)證和上市報(bào)批，并于2018年6月順利通過(guò)了NMPA對(duì)該項(xiàng)目上市申請(qǐng)的藥品生產(chǎn)注冊(cè)動(dòng)態(tài)核查和GMP認(rèn)證的聯(lián)合檢查。 在獲得GMP認(rèn)證后，和記黃埔醫(yī)藥已在蘇州設(shè)立了工廠，并配備了一整套制劑生產(chǎn)設(shè)施，負(fù)責(zé)生產(chǎn)供應(yīng)呋喹替尼膠囊。

2018年6月8日，歌禮制藥抗丙肝1類(lèi)創(chuàng)新藥達(dá)諾瑞韋獲得NMPA批準(zhǔn)上市。合全藥業(yè)也因此成為中國(guó)MAH試點(diǎn)開(kāi)展以來(lái)首個(gè)支持獲批創(chuàng)新藥的受托企業(yè)。 

合全藥業(yè)與歌禮制藥的合作始于2012年。合全助力歌禮制藥成功地完成了達(dá)諾瑞韋原料藥的工藝優(yōu)化、工藝驗(yàn)證和臨床報(bào)批，并于2017年12月順利通過(guò)了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)該項(xiàng)目上市申請(qǐng)的藥品生產(chǎn)注冊(cè)動(dòng)態(tài)核查和GMP認(rèn)證的聯(lián)合檢查。 

2017年3月27日，華領(lǐng)醫(yī)藥全球原創(chuàng)葡萄糖激酶激活劑HMS5552獲得NMPA批準(zhǔn)，進(jìn)入“藥品上市許可持有人”項(xiàng)目行列。

華領(lǐng)醫(yī)藥稱，將聯(lián)合藥明康德、合全藥業(yè)和上海迪賽諾，研發(fā)糖尿病新藥的生產(chǎn)和制劑工藝和產(chǎn)業(yè)化技術(shù)，支持HMS5552片于2020年在中國(guó)首發(fā)上市，造福中國(guó)1.2億糖尿病患者。目前HMS5552片正處在III期臨床試驗(yàn)階段。

2015年11月，再鼎醫(yī)藥獲得Olmutinib（研發(fā)代號(hào)ZL2303）中國(guó)地區(qū)(包括香港和澳門(mén))的研發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利。2016年5月再鼎醫(yī)藥向CFDA提交臨床申請(qǐng)(1.1類(lèi)化藥)，研發(fā)代碼為ZL-2303，并交由凱萊英代工。

Olmutinib（ZL2303）最初由韓美制藥研發(fā)，于2016年獲韓國(guó)食品藥品安全部(MFDS)批準(zhǔn)上市，為第三代EGFR-TKI抑制劑，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性T790M突變陽(yáng)性NSCLC。

2016年9月30日，韓國(guó)食品醫(yī)藥品安全處發(fā)布稱，Olmutinib在臨床實(shí)驗(yàn)過(guò)程中導(dǎo)致兩名患者因嚴(yán)重副作用死亡。從韓美藥品獲得該藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的德國(guó)生物企業(yè)勃林格殷格翰也放棄了該藥的全球市場(chǎng)商業(yè)化。醫(yī)藥魔方申報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，ZL-2303在中國(guó)的臨床申報(bào)已經(jīng)終止。

甘露寡糖二酸（GV-971）是由中國(guó)海洋大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所和上海藥企聯(lián)合研發(fā)的治療阿爾茨海默癥的新藥。綠谷制藥已于2018年10月16日在中國(guó)遞交新藥上市申請(qǐng)，并計(jì)劃在未來(lái)進(jìn)行全球臨床試驗(yàn)。

綠谷醫(yī)藥作為“藥品上市許可持有人”，已經(jīng)在遼寧本溪建成了年產(chǎn)38噸的GV-971原料生產(chǎn)車(chē)間。

2016年11月，東曜藥業(yè)與開(kāi)拓藥業(yè)宣布雙方簽訂了藥品委托研究與生產(chǎn)合同，開(kāi)拓藥業(yè)委托東曜藥業(yè)進(jìn)行一項(xiàng)1.1類(lèi)靶向新藥普克魯胺的研究開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)。

普克魯胺是一款治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)藥物，持證方是開(kāi)拓藥業(yè)，而生產(chǎn)方是東曜藥業(yè)。不過(guò)東曜藥業(yè)只是制劑的生產(chǎn)方，開(kāi)拓藥業(yè)對(duì)于普克魯胺的API生產(chǎn)是外包給了海門(mén)慧聚藥業(yè)。目前，普克魯胺正處在III期臨床試驗(yàn)階段。

蘋(píng)果酸奈諾沙星氯化鈉注射液由浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠、浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠、太景醫(yī)藥研發(fā)（北京）有限公司。該品種為新型無(wú)氟喹諾酮藥物，能有效對(duì)抗日益泛濫的多種超級(jí)細(xì)菌,包括抗藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)、萬(wàn)古霉素耐藥細(xì)菌、AB菌等。

2017年3月27日，浙江醫(yī)藥股份有限公司的蘋(píng)果酸奈諾沙星原料藥及其膠囊劑經(jīng)原CFDA批準(zhǔn)取得了藥品上市許可持有人文號(hào)，這是我國(guó)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)實(shí)施以來(lái)，獲批的首個(gè)創(chuàng)新藥。

2017年9月6日，浙江康德藥業(yè)申報(bào)的丹龍口服液經(jīng)NMPA批準(zhǔn)取得了新藥生產(chǎn)批件，同時(shí)該公司獲得藥品上市許可持有人，可自行生產(chǎn)該品。

公開(kāi)消息顯示，這是我國(guó)實(shí)施藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作以來(lái)，發(fā)放的首個(gè)中藥新藥上市許可持有人文號(hào)。該品種的前身是江蘇省人民醫(yī)院的院內(nèi)制劑（研究和臨床實(shí)踐總結(jié)出來(lái)的臨床經(jīng)驗(yàn)方）。

后記

從上述品種中，我們發(fā)現(xiàn)通過(guò)試點(diǎn)MAH制度的品種，有不少已經(jīng)成功獲批上市，也有的還處在臨床試驗(yàn)階段。隨著MAH制度被寫(xiě)進(jìn)行業(yè)大法，未來(lái)MAH制度在未來(lái)會(huì)成為常態(tài)。

越來(lái)越多的生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)活動(dòng)將以CMO方式進(jìn)行，安全風(fēng)險(xiǎn)增加不可避免，跨區(qū)域、全球化、多點(diǎn)委托等商業(yè)新模式將應(yīng)運(yùn)而生，這都倒逼管理水平和方式持續(xù)更新提升，更專業(yè)、更精準(zhǔn)、更主動(dòng)地監(jiān)管將是大勢(shì)所趨。

同時(shí)新修訂的《藥品管理法》也明確了藥品上市許可持有人在藥品生命全周期管理中的重要責(zé)任，比如說(shuō)藥品上市許可持有人的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人對(duì)藥品質(zhì)量全面負(fù)責(zé)。