超10款產(chǎn)品獲批，商業(yè)化待定——干細胞治療

近年來，國家在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)布的一系列政策中，總少不了干細胞的內(nèi)容。這個產(chǎn)業(yè)有種達摩克利斯之劍的味道，從字面看起來就有著強大的力量，但深究后卻發(fā)現(xiàn)，處處都是與機遇并存的風險。

如同10年前的CAR-T技術一樣，醫(yī)學上的突破性技術往往在剛出現(xiàn)時需要得到謹慎的驗證。在這一點上，國外的產(chǎn)業(yè)化進程和監(jiān)管相對推進更為迅速。以美國、歐盟、日本、韓國為首的全球多個國家和地區(qū)已經(jīng)先后批準了十幾種干細胞治療產(chǎn)品上市。

且不論這些產(chǎn)品的定價與銷量如何，這些新興生物技術產(chǎn)品切實的給患者提供了新的治療選項，還讓很多患者的生活重新步入正軌。

干細胞治療并不是近幾年剛興起的醫(yī)療技術，有一種干細胞治療方案甚至已經(jīng)完成了高度的市場化，這就是治療血液類疾病的的造血干細胞移植。

造血干細胞移植即骨髓移植，通過向白血病或再生不良性貧血等血液病患者靜脈輸注移植捐獻者的造血干、祖細胞，重建患者的造血和免疫系統(tǒng)。

在技術的推動下，造血干細胞的來源已經(jīng)不只有骨髓，還包括臍帶血和可被造血因子動員的外周血，因此目前對此種療法的稱呼上，造血干細胞移植已經(jīng)基本取代了骨髓移植。

全球已獲批的干細胞治療產(chǎn)品

除了造血干細胞移植之外，全球多個國家和地區(qū)已經(jīng)批準了十幾款干細胞治療產(chǎn)品，其中多數(shù)都基于間充質(zhì)干細胞治療。盡管距離第一款利用人體干細胞治療的商品化藥物獲批已經(jīng)過去了近十年的時間，除了少數(shù)產(chǎn)品在多地獲批（如Prochymal在美國、澳洲、加拿大等多個國家和地區(qū)獲批）之外，大多數(shù)的產(chǎn)品都止步于首次獲批的國家或地區(qū)。這也說明干細胞治療在全球范圍內(nèi)還處于商業(yè)化的摸索階段。

國內(nèi)干細胞治療領域，除了造血干細胞移植之外，還沒有任何一款干細胞療法真正通過國家相關部門的審批并上市銷售。因此在國內(nèi)進行干細胞治療，均屬于臨床試驗范疇。2011年時，衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局開展過為期一年的干細胞臨床研究和應用規(guī)范整頓的工作，其起因就在于有部分國內(nèi)企業(yè)或臨床機構提供的治療產(chǎn)品不符合相關標準。

2016年5月30日，衛(wèi)健委官網(wǎng)公示首批通過備案的30家干細胞臨床試驗機構。截至目前為止，這一名單擴大到了116家。干細胞治療的亂相在國內(nèi)正在被逐步清理，并且隨著干細胞治療產(chǎn)品的商業(yè)化進程加速，這樣的亂相還將進一步減少。

干細胞的神奇功效還給醫(yī)美領域帶來了新的商機。五花八門的干細胞回輸宣傳中，干細胞回輸幾乎可以解決包括預防皺紋、改善皮膚彈性、修復受損器官、恢復身體機能等全身上下的各種問題。醫(yī)美機構常會背靠國外的醫(yī)療機構做相關的生意，日本是提及最多的國家。

然而目前為止，還沒有具體的研究能夠證實干細胞回輸對人體機能的改善情況。早在2012年就有人曝光過干細胞醫(yī)美的騙子公司。在我們與行業(yè)內(nèi)專業(yè)人士的對話中，他們表示，從機理上講，干細胞回輸可能可以對部分用戶的身體情況有所改善，但是目前的宣傳中肯定過度夸大了這一效果。

在已獲批的產(chǎn)品中，應用最多的就是間充質(zhì)干細胞。間充質(zhì)干細胞是一類多能干細胞，具有多向分化能力。間充質(zhì)干細胞在治療上的應用主要體現(xiàn)在三個方面：

第一，間充質(zhì)干細胞可以通過自身的分化作用分化成為相應組織的細胞，起到替代作用；

第二，間充質(zhì)干細胞可以通過旁分泌效應分泌細胞因子，這些因子可以促進組織的自身修復效果；

第三，間充質(zhì)干細胞可以抑制免疫排斥反應，比如在造血干細胞移植中聯(lián)合移植間充質(zhì)干細胞，可以大幅降低GVHD（移植物抗宿主?。┗蚵耘懦夥磻陌l(fā)生率。

2018年6月至今，CDE受理的9款干細胞新藥注冊申請，其主要有效成分均為間充質(zhì)干細胞。

但目前間充質(zhì)干細胞的發(fā)展中也出現(xiàn)了一些問題。2018年9月Nature在線發(fā)表評論文章，其中提到，在美國FDA的一項研究中發(fā)現(xiàn)，在向FDA遞交的臨床試驗申請中，間充質(zhì)干細胞的分子特性幾乎沒有一致性；另外的研究也表明，同樣被歸類為間充質(zhì)干細胞的不同組織中的不同細胞群，在表達情況和分化能力上的表現(xiàn)完全不同。

另外在大多數(shù)治療方案中，間充質(zhì)干細胞的分化特性并沒有被很好的利用，更多的是利用其旁分泌功能幫助受損組織進行自我修復和重建。由于這樣的功能特點，間充質(zhì)干細胞雖然在治療中表現(xiàn)出了比較好的安全性和耐受性，但是其療效卻始終無法突破瓶頸。

因此近幾年在干細胞治療上的工作逐漸開始發(fā)生變化，臍帶血間充質(zhì)干細胞以其更好的療效逐步取代自體間充質(zhì)干細胞；其他干細胞類型的治療方案也逐步進入臨床階段，比如神經(jīng)干細胞移植治療腦中風后遺癥、胰島干細胞移植治療糖尿病等。在各種干細胞類型中，收獲諾獎的iPSC（誘導多能干細胞）成為了眾星捧月般的焦點。

iPSC指采用導入外源基因的方式使已分化的體細胞去分化成為與胚胎干細胞類似的多能干細胞，最早在2006年由日本科學家山中伸彌團隊通過向小鼠成纖維細胞中外源轉入Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4四個基因實現(xiàn)。2012年，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒給了英國科學家John B.Gurdon和日本科學家山中伸彌，以表彰他們在“成熟細胞可被重編程變?yōu)槎嗄苄浴狈矫娴难芯俊?/span>

在間充質(zhì)干細胞療效有限的情況下，iPSC的出現(xiàn)為干細胞領域的研發(fā)帶來了新的方向?？蒲泄ぷ髡邆儑L試將iPSC誘導分化成特定組織細胞并移植到人體，用于治療相應的疾病，比如心衰、腦卒中后遺癥、糖尿病等。在諾獎獲得者的影響下，日本在這一方面敢為人先，先后批準了全球首個iPSC治療帕金森病、全球首個基于iPSC分化心肌補片的心臟治療、全球首個基于iPSC分化細胞治療脊髓損傷等6個臨床試驗。

美國FDA近期也批準了Fate Therapeutics的iPSC分化NK細胞治療多種實體瘤的臨床試驗。其他應用iPSC進行干細胞治療研發(fā)的企業(yè)也進展迅速，BlueRock Therapeutics的iPSC分化多巴胺神經(jīng)前體治療帕金森病已經(jīng)完成早期研發(fā)準備進入臨床；Semma Therapeutics的iPSC分化Beta胰島細胞治療糖尿病也剛剛完成了臨床前概念驗證。

隨著干細胞庫的成熟，胚胎干細胞也逐漸成為干細胞治療應用中的新選項。與iPSC同樣，胚胎干細胞也具有多項分化的特性，可以被誘導分化為幾乎所有的細胞類型。我國近幾年在胚胎干細胞方面做出了很多突破，2017年9月，世界上第一個通過胚胎干細胞分化神經(jīng)細胞移植治療帕金森病的臨床研究在中國正式啟動；2019年2月，中國細胞學學會又發(fā)表了《人胚胎干細胞》標準。這一標準是我國首個針對胚胎干細胞的產(chǎn)品標準，標志著我國胚胎干細胞產(chǎn)品轉化進入世界前列。

在干細胞技術日趨成熟的同時，也有部分問題開始逐步體現(xiàn)。給藥途徑是干細胞治療的一大技術難點。干細胞治療面向的適應癥大多具有明確的患病部位。同時干細胞需要精準抵達目標部位才能達到最佳治療效果。因此和化學藥物及非細胞類生物藥物相比，干細胞治療并不適合口服或靜脈注射等全身給藥的方式。

目前已經(jīng)獲批上市的產(chǎn)品中，除了治療循環(huán)系統(tǒng)疾病和移植物抗宿主病的幾款產(chǎn)品之外，大多數(shù)產(chǎn)品的使用方式是直接將產(chǎn)品注射到患者的患病部位。對于以iPSC為基礎的干細胞治療方案，目前更多的選擇通過外科手術直接將干細胞植入患者的相應部位。這樣的治療方式能讓干細胞更加緊密的貼合到患病組織位置，起到更好的治療效果。

因此，在干細胞治療研發(fā)周期的早期，就需要開始考慮給藥途徑的問題。尤其需要與臨床醫(yī)生協(xié)同，了解自己的治療方案在臨床過程中的操作難度，及時調(diào)整產(chǎn)品路徑。

工業(yè)化問題可能是目前前沿生物技術領域在商業(yè)化過程中的面對的共通問題。干細胞技術上的成熟主要是在科研領域，對于更大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，干細胞治療領域還需要更多更深入的技術支持。

對于干細胞這種特殊生物制品，包括細胞來源、生產(chǎn)制備工藝、質(zhì)量控制體系和標準、GMP管理、配套的臨床級試劑、保存、包裝、運輸、成本等等都需要新的監(jiān)控體系。而且不同來源和類型的細胞所需的工業(yè)化路徑差距較大。因此，在現(xiàn)行法規(guī)不夠完善的前提下，大多數(shù)企業(yè)都選擇在保證cGMP標準的同時摸索符合自身特點的技術路徑。

在大的細胞治療領域，全球頂尖的生物制藥解決方案提供方，比如GE Healthcare、Thermo Fisher等，已經(jīng)推出了一些細胞治療方面的解決方案。但是對于干細胞領域，這些解決方案只能解決工業(yè)化中的部分問題。研發(fā)者們還需要根據(jù)自己的細胞來源、細胞類型等對分離和培養(yǎng)方法進行大幅度的優(yōu)化，才能達到臨床標準。

2015年，當時的衛(wèi)計委和食藥監(jiān)聯(lián)合發(fā)布了《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》。這是我國首個針對干細胞臨床研究進行管理的規(guī)范性文件，也代表著國內(nèi)干細胞治療產(chǎn)業(yè)轉化正式步入正軌。2017年12月發(fā)布的《細胞治療產(chǎn)品研究與技術評價指導原則（試行）》，和2019年1月發(fā)布的《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）》也都有與干細胞治療相關的部分。但是真正針對于干細胞治療的監(jiān)管政策，目前還只有《臨床研究管理辦法》一個。

海南博鰲作為國內(nèi)醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)的先行區(qū)，在開放的政策環(huán)境下推動國內(nèi)生物技術產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展。2013年國務院同意設立海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)時，就明確指出，先行區(qū)可根據(jù)自身的技術能力，申報開展干細胞臨床研究等前沿醫(yī)療技術研究項目。因此干細胞產(chǎn)業(yè)一直是海南博鰲的核心內(nèi)容之一。

2019年1月，海南省制定了《博鰲樂城先行區(qū)干細胞醫(yī)療技術準入和臨床研究及轉化應用管理辦法》和《海南省創(chuàng)制新藥成果轉移轉化基地建設項目申報書》，探索干細胞和新藥轉化在博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行試驗區(qū)先行先試。7月底國內(nèi)唯一一家干細胞醫(yī)院也在海南博鰲落成。

海南即將發(fā)布的干細胞治療落地政策，是國內(nèi)干細胞治療領域的第一項落地政策。動脈網(wǎng)接觸的很多相關企業(yè)也都對此保持密切關注，并表示已經(jīng)多次前往海南考察。對于這項政策，在7月時，海南省衛(wèi)健委還就相關問題回答了政協(xié)委員會的提問，表示將于近期印發(fā)。

在今年9月的一次省共建國家區(qū)域醫(yī)療中心簽約儀式上，國家衛(wèi)健委表示支持浙江省開展干細胞和免疫細胞創(chuàng)新政策試點。北京市此前也在改革措施中明確指出，鼓勵在京醫(yī)療機構根據(jù)自身的技術能力，按照國家有關規(guī)定開展干細胞臨床前沿醫(yī)療技術研究項目。從近期的吹風中看，干細胞治療試點似乎已經(jīng)做好了全面鋪開的準備。

膝骨關節(jié)炎主要由于退行性病變、外傷、過度勞累等原因造成，目前在臨床上還沒有比較好的治療方案。關節(jié)置換手術則是疾病發(fā)展到晚期不得已的選擇。

早在2012年韓國FDA就已經(jīng)批準CARTISTEM上市用于治療膝骨關節(jié)炎，其主要有效成分為新生兒臍帶血間充質(zhì)干細胞。CARTISTEM同時也是全球第一個獲批的異體干細胞藥物。2013年4月香港太陽報曾報道，CARTISTEM上市一年，在香港已經(jīng)有400多個成功案例。

產(chǎn)品上市前，有部分參加臨床試驗的病人病情完全解除，無需二次治療。目前這款產(chǎn)品在國內(nèi)的注冊上市工作已經(jīng)由山東源生制藥推進。

重癥下肢缺血，或稱嚴重肢體缺血（CLI），是一種嚴重的外周動脈疾病，一般會引起疼痛或潰瘍，嚴重時會導致特定的肢體截肢。同時這種疾病的患者，心梗、中風的發(fā)生概率也比較高。

最早在2001年就有日本團隊報道了應用自體骨髓干細胞移植治療下肢缺血的相關臨床研究,該療法初步表現(xiàn)出了臨床安全性和有效性。2003年北京宣武醫(yī)院的谷涌泉教授2003報道的臨床試驗也表現(xiàn)出比較好的療效。

在這一領域，博雅控股集團旗下的賽斯卡醫(yī)療處于國際上的領先地位，其基于手術室即時快速輸注系統(tǒng)的下肢缺血治療Ⅲ期臨床試驗已經(jīng)獲得美國FDA的批準。2017年，《國際干細胞研究》上曾發(fā)表相關文章，結果顯示塞斯卡醫(yī)療的產(chǎn)品，安全性和有效性良好。

腦卒中即人們常說的中風，如今已經(jīng)成為我國人民的主要死因之一。然而與死亡人數(shù)不斷攀升相對的，是治療方案的匱乏。這種匱乏不僅表現(xiàn)在急救不及時，還體現(xiàn)在效果有限的患者康復。

中風治療有所謂“黃金四小時”的說法，指的是在中風發(fā)作后四小時內(nèi)進行治療，能極大的改善患者后續(xù)的神經(jīng)功能康復。然而事實上，由于中風常在夜間發(fā)作，很容易因為就醫(yī)不及時錯過最佳治療期。

干細胞治療在缺血性腦卒中上的應用目前正在日趨成熟，MultiStem應該是其中最快的一個。

MultiStem最早在2012年獲美國FDA批準用于治療Ⅰ型粘多糖貯積癥。在上市后的研究中，MultiStem被發(fā)現(xiàn)在治療腦卒中、急性心梗、血液腫瘤等疾病中都可能會起效，其中治療腦卒中的臨床試驗目前進展最快已經(jīng)進入到Ⅲ期臨床階段。

MultiStem起效的主要成分是從患者骨髓中分離的間充質(zhì)干細胞。正如我們此前提到的，間充質(zhì)干細胞可以促進患者的自我修復，但可能無法達到完全治愈的效果。因此在腦卒中治療領域，神經(jīng)干細胞相關的治療方案也是近兩年討論的熱點話題。

在神經(jīng)干細胞領域，英國的ReNeuron研發(fā)的CTX細胞是目前全球商業(yè)化程度最高的神經(jīng)干細胞產(chǎn)品?；贑TX細胞的治療方案在Ⅰ期臨床中表現(xiàn)出良好的耐受性，并且接受治療的患者經(jīng)過90天的治療在總分6分的量表評定中提高了1分。我國上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院也已經(jīng)在開展相關的臨床研究，也有像霍德生物這樣的企業(yè)開始涉足這一領域。

干細胞治療心臟病主要集中在心梗和心衰的治療上。在這一方面韓國藥監(jiān)局同樣走到了世界的前列。韓國在2011年7月就批準了Hearticellgram-AMI干細胞藥物用于治療急性心梗。這款產(chǎn)品從患者自身骨髓中提取間充質(zhì)干細胞移植注入冠狀動脈，屬于自體移植類的干細胞治療產(chǎn)品。其主要療效也是來自間充質(zhì)干細胞提供的修復功能。

目前在干細胞治療心衰領域比較熱門的是利用iPSC分化的心肌細胞進行治療。iPSC在體外被誘導分化成心肌細胞，之后通過手術被植入到患者的心臟上，起到補全心臟缺失部分的作用。剛剛被拜耳以10億美元估值收購的BlueRock Therapeutics就在進行這方面的產(chǎn)品開發(fā)，大阪大學和華盛頓醫(yī)學院也都有團隊在進行相關研究。

博雅控股集團旗下有多家企業(yè)在提供干細胞方面的服務，或研發(fā)干細胞相關產(chǎn)品。博雅干細胞隸屬于博雅控股集團，成立于2010年，是從事干細胞分離、存儲、以及臨床應用研究的綜合服務商。是中國首家也是唯一一家通過美國AABB標準、世界衛(wèi)生組織NRL標準和美國病理學會CAP標準認證及實驗室能力檢測的臨床級干細胞庫。博雅干細胞的干細胞臨床合作平臺，已經(jīng)與國內(nèi)近40家三甲醫(yī)院開展了臨床研究合作。

2017年2月，博雅控股收購了納斯達克上市的賽斯卡醫(yī)療。賽斯卡醫(yī)療是干細胞自動分離設備的全球核心制造商，全球的市場占有率超過60%，在自動化細胞處理和自體細胞即時治療領域也處于全球領先地位。并且其針對重癥下肢缺血和急性心梗的產(chǎn)品目前臨床進展順利，在行業(yè)競爭中處于有利地位。

成立于2017年的艾爾普再生醫(yī)學是國內(nèi)一家領先的利用干細胞及再生醫(yī)學技術公司，致力于解決難治及退行性疾病。艾爾普再生醫(yī)學的核心技術是利用iPSC技術進行人體細胞或組織器官的再生，用“人造”的有功能的組織替代衰老組織，并使衰竭的器官功能得到逆轉甚至根治。

艾爾普再生醫(yī)學目前所瞄準的研究方向主要集中在心肌細胞和神經(jīng)細胞的再生研究。公司圍繞心血管及神經(jīng)系統(tǒng)建立了多個核心研發(fā)產(chǎn)品線，在研的項目包括治療心力衰竭、小兒腦癱、中風及帕金森綜合征等產(chǎn)品線。

目前，艾爾普再生醫(yī)學與國內(nèi)50 多家大型三甲醫(yī)院展開合作，建立了心血管和神經(jīng)方面的iPS細胞系，覆蓋300多個 iPSC 疾病模型，50余種疾病種類，并進行下游分化研究，為 iPSC 細胞藥物研發(fā)提供豐富的臨床資源。

公司開發(fā)了iPSC心肌細胞、神經(jīng)細胞、免疫細胞的定向分化技術，并具有l(wèi)arge-scale的生產(chǎn)化能力，滿足臨床研究及未來的治療需求。目前，公司的心衰項目已經(jīng)通過醫(yī)院倫理，正在招募病人，準備進行臨床研究。

浙江霍德生物工程有限公司由美國約翰霍普金斯大學的神經(jīng)及干細胞科學家聯(lián)合于2017年1月在杭州創(chuàng)立，依托其在人iPSCs/ESCs的神經(jīng)分化及細胞工程等方面的優(yōu)勢和自主研發(fā)的專利技術，開發(fā)多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的功能細胞治療方案和藥物體外篩選平臺。

目前，公司已經(jīng)完成第一個治療產(chǎn)品大腦神經(jīng)前體細胞的GMP生產(chǎn)和質(zhì)量控制，正在進行缺血性腦卒中的臨床前動物藥效和安全性的研究，預計在2020年申報中美IND和同步進行臨床研究備案，與合作的臨床干細胞基地的醫(yī)院開展I期的試驗或臨床研究。

除了陸續(xù)推進8個細胞治療管線外，霍德生物也通過為藥企和科研機構提供iPSC分化的神經(jīng)細胞和類腦器官用于疾病研究和藥物篩選，從而布局中游環(huán)節(jié)。