從2001年起，《麻省理工科技評論》（MIT Technology Review）都會在每年的年初評選年度“十大突破性技術(shù)”。近日，2020年度“十大突破性技術(shù)”預(yù)測名單如期而至，榜單涵蓋了新藥研發(fā)、數(shù)字貨幣、微型人工智能、互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)等多個領(lǐng)域。這些技術(shù)之所以能夠入選，是因為它們有望對解決重要問題產(chǎn)生真正的影響，我們的生活和工作方式也有望因它們的到來而改變。在本文中，醫(yī)藥觀瀾將帶您了解下新藥研發(fā)領(lǐng)域的三大技術(shù)——超個體化藥物、抗衰老藥物、人工智能發(fā)現(xiàn)藥物分子。
1. 超個體化藥物
在剛剛過去的“國際罕見病日”，罕見病再一次引發(fā)了全社會的廣泛關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計，全球目前已知的罕見病有7000多種，但有藥可治的罕見病僅有6%左右。而在這些無藥可治的罕見病中，還有一些極其罕見的致命疾病，它們只發(fā)生在1個或幾個人身上，連研究它的科學(xué)家都沒有，患者最終也往往難逃“死神”的魔掌。但是超個體化藥物的出現(xiàn)有望使這種情況在未來逐漸得到改變，因為它是為單個患者量身定制的創(chuàng)新療法。發(fā)生在小女孩米拉（Mila）身上的故事就是這樣一個真實的案例。
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2016年，6歲的米拉患上了Batten?。˙atten disease）。這是一種非常罕見的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，它不但漸漸剝奪了米拉的視力和行走能力，而且還讓她每天遭受十多次癲癇發(fā)作的折磨。對于所有像米拉一樣確診的兒童，得上Batten病幾乎等同于被判了死刑，因為無藥可治。但是米拉的父母并沒有放棄，他們找到了波士頓兒童醫(yī)院專攻兒科遺傳學(xué)的神經(jīng)內(nèi)科教授Timothy Yu博士。Yu博士團隊通過基因組測序分析找到了導(dǎo)致米拉患病的突變基因，并在不到一年的時間內(nèi)開發(fā)出了只針對米拉一個人的反義寡核苷酸（ASO）療法——“Milasen”，相關(guān)研究結(jié)果也發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上。米拉病情目前雖尚未痊愈，但癥狀已得到緩解：不但癲癇發(fā)作減少，還可以在協(xié)助下站立和行走。
雖然超個體化療法有望為身患絕癥的人帶來一線希望，但是《麻省理工科技評論》也在文章中提到了這些患者數(shù)為1（N-of-one）的潛在治療方案所面臨的挑戰(zhàn)：“它幾乎與現(xiàn)行的新藥研發(fā)、測試和銷售理念背道而馳。當(dāng)這些藥物只幫助了一個人，卻需要投入龐大的團隊來設(shè)計和制造時，誰來為它們買單呢？”隨著年齡的增長，人體內(nèi)會積累一些衰老細胞。衰老細胞可以產(chǎn)生低水平的炎癥，抑制正常的細胞修復(fù)機制，并為鄰近細胞創(chuàng)造一個有毒的環(huán)境。而抗衰老藥物（senolytics）可以特異性地誘導(dǎo)衰老細胞的凋亡。2019年9月，梅奧診所（Mayo Clinic）的科研人員，第一次在人體試驗中發(fā)現(xiàn)抗衰老藥物能夠成功清除衰老細胞，邁出了從動物實驗到人體試驗這一步。目前，第一波新型抗衰老藥物已經(jīng)開始在人體進行測試，雖然還不能延長壽命，但有望通過延緩或逆轉(zhuǎn)衰老的基本過程來治療特定的疾病。
2019年6月，總部位于舊金山的生物醫(yī)藥公司Unity Biotechnology公布了其在研抗衰老藥物UBX0101治療中重度的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（OA）的1期臨床試驗積極結(jié)果。UBX0101是一種抗凋亡蛋白——鼠雙小蛋白2的小分子抑制劑，有預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)OA進展的潛力。動物模型研究發(fā)現(xiàn)：將UBX0101注射入小鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)，可選擇性地殺傷衰老細胞，抑制關(guān)節(jié)軟骨侵蝕，并減少疼痛以及OA炎癥標(biāo)志物的表達。1期臨床試驗結(jié)果顯示：在滑液中測量的生物標(biāo)志物的改變，與衰老細胞的消除和組織環(huán)境的潛在改善一致。UBX0101更大規(guī)模的臨床試驗結(jié)果預(yù)計將在2020年下半年公布。同時Unity Biotechnology公司還在開發(fā)治療眼睛和肺部等老年性疾病的類似藥物。
除了Unity Biotechnology之外，一家名為Alkahest的生物技術(shù)公司正在嘗試向患者注射年輕人血液中的某些成分，以期能夠阻止輕度和中度阿爾茨海默氏病患者的認知和功能性能力下降。Alkahest公司的這款在研療法名字為GRF6019，GRF6019由從年輕人血漿中提取的特定蛋白成分構(gòu)成，在動物模型中可以刺激神經(jīng)細胞的產(chǎn)生和提高認知能力，并緩解神經(jīng)炎癥。2019年8月，Alkahest公司公布了GRF6019治療輕度至中度阿爾茨海默病患者的2期臨床試驗積極結(jié)果，結(jié)果顯示：GRF6019的安全性、耐受性良好，認知能力測試顯示受試者在為期6個月的試驗中沒有出現(xiàn)認知能力下降。
此外，2019年12月，德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Drexel University College of Medicine）的研究人員還在嘗試研究一種含有免疫抑制藥物雷帕霉素（rapamycin）的面霜，看它能否延緩人類皮膚的衰老。 這些試驗反映了研究人員正在加大努力，以研究與衰老相關(guān)的許多疾病（例如心臟病，關(guān)節(jié)炎，癌癥和癡呆癥）是否可以被破解以推遲它們的發(fā)作。眾所周知，新藥研發(fā)之路并非坦途。每一款上市新藥的背后，都是平均10多年的漫長道路，以及20多億美元的高昂開支，而早期藥物發(fā)現(xiàn)就占去了將近一半的成本。而人工智能的出現(xiàn)，則有望提升尋找到候選藥物分子的速度，并減少所需的成本。
2019年9月，來自Insilico Medicine、藥明康德、以及多倫多大學(xué)的科學(xué)家們在《自然》子刊Nature Biotechnology上發(fā)表了一篇文章，介紹了他們是如何利用人工智能技術(shù)快速找到了新藥候選分子。據(jù)介紹，為了尋找到潛在的DDR1抑制劑，研究人員們開發(fā)了一種機器學(xué)習(xí)算法，用于設(shè)計新藥分子。在對數(shù)據(jù)庫進行優(yōu)化之后，研究人員們使用了強化學(xué)習(xí)的方法，初步得到了大約3萬個不同的結(jié)構(gòu)，并從進一步的篩選結(jié)果中隨機挑選出了40個結(jié)構(gòu)，其中39個具有新穎性。隨后科學(xué)家們根據(jù)合成的難易程度，挑選出了6個分子，用作后續(xù)的體外與體內(nèi)實驗。其中1中化合物在動物實驗中表現(xiàn)出了令人滿意的藥代動力學(xué)特性。從選擇一個靶點，到形成潛在的新藥候選分子，僅僅用了21天。而且，在人工智能技術(shù)與研發(fā)人員的協(xié)同下，在選定靶點的46天后，新篩選出的分子就完成了初步的生物學(xué)驗證。藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的化學(xué)家們經(jīng)常會去構(gòu)想一種新的分子，這是一門藝術(shù)，背后需要經(jīng)過多年經(jīng)驗的磨練和敏銳的直覺。而人工智能的出現(xiàn)則使“藝術(shù)家”們多了一個想象和發(fā)揮的空間。
