11月30日，亞盛醫(yī)藥宣布，該公司與密西根大學達成協(xié)議，將獲得一項基于蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTACs）技術開發(fā)的MDM2蛋白降解劑的全球獨家權益。據(jù)介紹，該臨床候選物已進入IND申報試驗階段。
眾所周知，細胞每時每刻都會生產(chǎn)新的蛋白，一些使用過或表達出錯的“垃圾蛋白”需要及時被降解，從而維持胞內的蛋白穩(wěn)態(tài)。泛素-蛋白酶體途徑是細胞發(fā)揮該功能的主要方式之一。PROTAC技術是通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）誘導靶向蛋白降解的一種全新技術PROTAC分子像月老手中的”紅線“，一端是結合靶蛋白的配體，另一端是結合泛素連接酶E3的配體，二者通過鏈接分子相連。區(qū)別于傳統(tǒng)的占據(jù)驅動（occupancy-driven）的藥理學原理，事件驅動（event-driven）的PROTAC技術具有諸多優(yōu)勢，比如具有高活性、高選擇性，催化降解作用模式，靶向不可成藥靶點等。MDM2是腫瘤抑制因子p53的關鍵負調節(jié)因子，在腫瘤中高表達，對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起到重要的作用。MDM2抑制劑通過高親和力結合MDM2蛋白，阻斷MDM2-p53相互作用從而恢復p53腫瘤抑制活性。然而MDM2抑制劑還存在一些問題，包括劑量受到血液學及相關毒性的限制等。因此，迫切需要開發(fā)靶向MDM2用于腫瘤治療的新策略。根據(jù)新聞稿，亞盛醫(yī)藥共同創(chuàng)始人兼首席科學顧問、密西根大學Warner-Lambert/Parke-Davis醫(yī)學教授、內科教授、藥理學教授和藥物化學專業(yè)教授、密西根醫(yī)療創(chuàng)新中心主任王少萌博士深耕于PROTAC技術這一研發(fā)領域。王少萌教授課題組通過運用PROTAC技術，對他們之前開發(fā)的MDM2抑制劑進行系統(tǒng)的構效關系研究，獲得了能夠有效誘導MDM2快速降解的高效MDM2降解劑，這種降解劑可以在小鼠異種移植的腫瘤模型中完全并持久地抑制腫瘤的生長。王少萌博士表示：“PROTAC作為新穎的誘導蛋白降解方式已成為一種全新的藥物發(fā)現(xiàn)策略。研究表明，PROTAC誘導MDM2降解不僅可以增強MDM2抑制劑活性和有效性，而且可以維持MDM2蛋白處于長期抑制的水平，此項技術為臨床上治療MDM2驅動的白血病及其他類型的腫瘤提供了新的研究策略。”亞盛醫(yī)藥董事長楊大俊博士表示：“PROTAC技術的興起與突破是小分子藥物研發(fā)的又一革命性進展，該技術以其可靶向傳統(tǒng)‘不可成藥’蛋白的獨特優(yōu)勢而備受業(yè)界關注。我們很高興與密西根大學達成此項協(xié)議，從而涉足基于PROTAC技術的MDM2蛋白降解劑研發(fā)的新興領域，也是對亞盛醫(yī)藥現(xiàn)有產(chǎn)品線的重要擴充。我們將加快對這一MDM2蛋白降解劑的研究及開發(fā)，早日為尚未滿足、急需的臨床需求提供有效的治療選擇。”
