嘉和生物CDK4/6抑制劑臨床申請(qǐng)獲受理

在乳腺癌中，激素受體(HR)陽(yáng)性和HER2受體陰性乳腺癌是最常見(jiàn)的類(lèi)型。如果在患病早期被發(fā)現(xiàn)，此類(lèi)患者的治療反應(yīng)通常都比較好。但對(duì)于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，很長(zhǎng)時(shí)間缺乏有效的治療方案，直到CDK4/6抑制劑的發(fā)現(xiàn)及成功的臨床應(yīng)用，這類(lèi)患者才看到了希望。

正常細(xì)胞的增殖過(guò)程受到一系列細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（Cyclin-Dependent Kinases, CDK）的嚴(yán)密調(diào)控。細(xì)胞周期是指單個(gè)母細(xì)胞分裂變成新一代子細(xì)胞的過(guò)程包括G1, S, G2和M期。其中G1-S, S-G2和G2-M是關(guān)鍵的三處檢查點(diǎn)(Checkpoint)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)于細(xì)胞周期的調(diào)控。參與細(xì)胞周期調(diào)控的主要分子包括細(xì)胞周期蛋白(Cyclin), 細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)激酶（Cyclin-dependent kinases, CDKs）和CDK抑制蛋白（cyclin-dependent kinases inhibitors, CKIs）。其中CDKs是細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的中心。細(xì)胞周期蛋白可以激活CDK,而CKIs可以使CDK失活。CDK與相應(yīng)的細(xì)胞周期蛋白結(jié)合，通過(guò)對(duì)各種底物的磷酸化，推動(dòng)細(xì)胞周期向前運(yùn)轉(zhuǎn)；而CKI與CDK結(jié)合，抑制CDK激酶活性，阻礙細(xì)胞周期向前運(yùn)行。

CDK類(lèi)蛋白質(zhì)均為絲/蘇氨酸激酶，其亞型按數(shù)字命名起著不同的功能。例如：CDK4/6通過(guò)催化導(dǎo)致Rb蛋白磷酸化，使Rb蛋白結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子E2F解離，從而啟動(dòng)下游分子的轉(zhuǎn)錄。因此CDK4/6是細(xì)胞周期從G1期進(jìn)入S期的關(guān)鍵調(diào)控因子。

細(xì)胞周期的調(diào)控紊亂是腫瘤細(xì)胞的一大特征。細(xì)胞周期蛋白在癌細(xì)胞中經(jīng)常過(guò)度活躍，導(dǎo)致不受控制的增殖。目前已經(jīng)在絕大多數(shù)腫瘤中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)基因突變。因此，通過(guò)抑制細(xì)胞周期蛋白的功能，可以有針對(duì)性地抑制腫瘤細(xì)胞特別是乳腺腫瘤的生長(zhǎng)，而對(duì)正常細(xì)胞影響較小。

至今為止，全球已有3款CDK4/6抑制劑獲批上市。根據(jù)相關(guān)企業(yè)年報(bào)，2019年已獲批上市的CDK4/6抑制劑銷(xiāo)售總額超過(guò)了60億美元。中國(guó)目前有1款CDK4/6抑制劑獲批上市，但有十余款CDK4/6抑制劑正在臨床階段，其中有些已到晚期臨床開(kāi)發(fā)階段。

輝瑞的哌柏西利 (Ibrance）于2015年獲批，是全球第一個(gè)獲批上市的CDK4/6選擇性抑制劑。Ibrance在美國(guó)的適應(yīng)證為，聯(lián)合來(lái)曲唑治療雌激素受體陽(yáng)性、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（ER+/HER2-）的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，作為初始的內(nèi)分泌治療方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

諾華的瑞波西利（Kisqali）于2017年3月上市，用于乳腺癌治療。該藥物可與芳香酶抑制劑聯(lián)合作為初始內(nèi)分泌治療方案，用于絕經(jīng)后雌激素受體陽(yáng)性、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性(HR+/HER2-)的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者。

禮來(lái)的阿貝西利（Verzenio）于2017年9月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于HR陽(yáng)性，HER2陰性的晚期或復(fù)發(fā)乳腺癌治療。Verzenio既可單獨(dú)使用治療化療/激素療法后轉(zhuǎn)移的患者，也可與fulvestrant聯(lián)用治療HR陽(yáng)性、HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。Verzenio是FDA批準(zhǔn)的第三款CDK4/6抑制劑，也是唯一一款獲批作為單藥使用的CDK4/6抑制劑。

在中國(guó)市場(chǎng)上，輝瑞的哌柏西已經(jīng)獲批上市，禮來(lái)的阿貝西利正在申請(qǐng)上市，而諾華的瑞波西利正在III期臨床實(shí)驗(yàn)中；本土企業(yè)只有恒瑞的SHR6390在III期臨床實(shí)驗(yàn)中，而嘉和生物此次即將獲批臨床的lerociclib（縮寫(xiě)為lero）是臨床二期數(shù)據(jù)已經(jīng)完成總結(jié)報(bào)告的藥物分子，因此在中國(guó)CDK4/6藥物競(jìng)爭(zhēng)上就成藥性來(lái)說(shuō)應(yīng)該是第五個(gè)可行性的候選藥物。

中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）網(wǎng)站最新公示，嘉和生物從G1 Therapeutics引進(jìn)的1類(lèi)新藥lerociclib片在中國(guó)申報(bào)臨床試驗(yàn)已獲受理。根據(jù)公開(kāi)資料，lerociclib是一款潛在“best-in-class”的口服CDK 4/6抑制劑，目前正在全球開(kāi)展I/II期臨床試驗(yàn)。今年6月，嘉和生物與G1 Therapeutics達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，獲得了lerociclib在亞太地區(qū)（日本除外）的專(zhuān)有開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

Lerociclib是一種差異化的口服CDK4/6抑制劑，已開(kāi)發(fā)用于與某些類(lèi)型的乳腺癌和肺癌中的其他靶向療法聯(lián)合使用。

此前，lerociclib已在雌激素受體陽(yáng)性，HER2陰性（ER+，HER2-）乳腺癌患者中獲得初步臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，該產(chǎn)品療效顯著，耐受性良好，能夠以較低的劑量限制性毒性（例如與CDK 4/6抑制相關(guān)的主要毒性之一中性粒細(xì)胞減少癥）及可能較少的病患監(jiān)護(hù)來(lái)連續(xù)給藥。該產(chǎn)品目前開(kāi)展兩項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)，分別針對(duì)乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。NMPA已經(jīng)接受嘉和生物lerociclib的IND申請(qǐng)：馬上開(kāi)展HR+/HER2- mRC（轉(zhuǎn)移性乳腺癌）的相關(guān)臨床研究。Lerociclib最早有望在2023年前就2線(xiàn)治療HR+/HER2- mRC提交NDA。

從專(zhuān)利保護(hù)的分子結(jié)構(gòu)來(lái)看，每個(gè)結(jié)構(gòu)各有千秋，Lero 可能是最優(yōu)化的結(jié)構(gòu)（見(jiàn)圖一）。

小分子藥物最挑戰(zhàn)的擔(dān)心主要有：1，分子毒性；2，溶解度；3，血腦屏障通透率；4，分子人體內(nèi)代謝產(chǎn)物對(duì)組織的影響，特別是對(duì)于解毒的肝臟的毒性，因此臨床II期結(jié)果非常重要。

現(xiàn)在之所以認(rèn)為多納非尼是治療肝癌一種新型的小分子靶向藥物，是第三代的索拉非尼，是多納非尼是在三個(gè)部位采用氘代替了氫，即氘代索拉非尼。當(dāng)氘代替了氫以后，不但使得藥理學(xué)和藥效學(xué)特性明顯改變，血藥濃度更加穩(wěn)定，抗腫瘤作用提高，關(guān)鍵是其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟毒副反應(yīng)明顯減小。

所以我們希望已經(jīng)通過(guò)II期臨床實(shí)驗(yàn)的Lero是在CDK4/6同類(lèi)產(chǎn)品中的Best in Class的候選藥物。

乳腺癌是全球女性高發(fā)的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年約有16.9萬(wàn)女性確診乳腺癌，每年有4.5萬(wàn)女性死于乳腺癌，期待更多CDK4/6抑制劑上市可為晚期HR+/HER2-乳腺癌和其他特別是晚期實(shí)體瘤患者帶來(lái)新的更有效的治療選擇。