近期，HER2 ADC License-out交易頻頻發(fā)生，此般繁榮景象，難免不讓人回憶起曾經(jīng)PD-1出海的“盛況”。PD-1大軍雖各有其志，但此后FDA“拒絕內(nèi)卷”的信號(hào)釋放，國產(chǎn)PD-1能否在FDA獲批，至今還懸而未決。而HER2 ADC熱度不亞于PD-1，當(dāng)一款A(yù)DC被FDA拒絕，是否也釋放了某種信號(hào)？拒掉一個(gè)HER2 ADC，讓一眾躋身于這條賽道的企業(yè)紛紛陷入沉思。5月15日，來自歐洲的Byondis公司宣布其HER2 ADC用于治療HER2陽性乳腺癌的SYD985上市申請(qǐng)?jiān)獾搅薋DA的拒絕，理由是FDA需要更多的信息來支持審批決定。值得注意的是，SYD985是一個(gè)真正在結(jié)構(gòu)和技術(shù)上很創(chuàng)新的產(chǎn)品，但最終落實(shí)到臨床療效上面卻與HER2 ADC領(lǐng)域如今的“王者”DS-8201相形見絀，此類問題實(shí)際也是不少創(chuàng)新藥面臨的一大“通病”。“FDA拒絕批準(zhǔn)HER2 ADC產(chǎn)品，無疑給行業(yè)澆了一盆冷水?！庇袠I(yè)內(nèi)人士向E藥經(jīng)理人這樣表示，“在這一領(lǐng)域追趕的企業(yè)，都需要思索和正視手中的HER2 ADC是否還能走下去?！?/span>近兩年來，合作金額動(dòng)輒數(shù)十億美元的ADC License-out交易讓國內(nèi)產(chǎn)業(yè)界對(duì)ADC出海信心倍增，產(chǎn)生了中國ADC能夠與海外創(chuàng)新藥一決高下的期望。國內(nèi)處于研發(fā)階段的HER2 ADC藥物已有多款，尤其在乳腺癌這一適應(yīng)證上的研發(fā)，已成了眾兵家必爭之地。激烈的競爭雖勿庸置否，但截至目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)3款HER2 ADC獲批上市，各自火熱的同時(shí)，“天花板”級(jí)別的DS-8201更成了讓多個(gè)產(chǎn)品難躍的鴻溝。而這一潑冷水倏然降臨，雖降不了HER2 ADC場子的熱，卻能給予在場者一定提醒。這一結(jié)果讓人不禁聯(lián)想到一年前，中國PD-1的出海遇阻，原因是需要以更多臨床數(shù)據(jù)用以支持審批。彼時(shí)，這一事件被認(rèn)為是PD-1內(nèi)卷式競爭的“滑鐵盧”，而在Byondis被拒絕之際，其理由有著熟悉的味道，那HER2 ADC是否會(huì)步入PD-1后塵，終也要復(fù)刻PD-1的“悲劇”？為什么被拒絕？Byondis并沒有過多披露FDA在CRL中回復(fù)的信息，主要表示公司還需要提供更多的信息來支持審批決定，且這些信息還需要額外的時(shí)間來審查。Byondis為此感到遺憾，表明了會(huì)繼續(xù)推進(jìn)SYD985在歐盟和英國的上市，但關(guān)于下一步是否要帶著更多信息在FDA申請(qǐng)上市，暫未作出說明。不過有業(yè)內(nèi)人士對(duì)E藥經(jīng)理人表示，Byondis被拒或許是因?yàn)榕R床數(shù)據(jù)無法呈現(xiàn)出更優(yōu)的療效，“他們的數(shù)據(jù)，完全被Enhertu吊打。”
（受訪者提供）
事實(shí)上，雖然在全球HER2 ADC已然成為研發(fā)熱潮的當(dāng)下，已上市產(chǎn)品僅有4款（包括在中國獲批上市的維迪西妥單抗），而已經(jīng)得到臨床III期研究驗(yàn)證的HER2 ADC產(chǎn)品也并不算多。但SYD985，經(jīng)歷了十年征途之后，終于走到了III期驗(yàn)證這一步，且展現(xiàn)出了一定的應(yīng)用前景。早在2018年1月，基于其I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品就獲得了FDA的快速通道認(rèn)證，這在當(dāng)時(shí)，無疑算得上是先行者。論起技術(shù)和創(chuàng)新度，SYD985值得被認(rèn)可。該產(chǎn)品的研發(fā)采用了Byondis的duocarmazine連接子藥物（Linker-drug，LD）創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)。據(jù)了解，雖然早期的ADC藥物能改善靶向性和細(xì)胞殺傷作用，但在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性不高，而基于LD技術(shù)平臺(tái)研發(fā)出的ADC攜帶的細(xì)胞毒性藥物一旦提前釋放，會(huì)迅速自毀，從而限制對(duì)健康的損傷。此次SYD985的生物制劑許可申請(qǐng)是基于其關(guān)鍵的III期TULIP試驗(yàn)結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示：與醫(yī)生選擇治療（PC）相比，在治療不可切除的HER2+局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效時(shí)，SYD985組目標(biāo)患者的PFS顯著延長（7.0 vs 4.9個(gè)月；HR=0.64；P=0.002），達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，不過兩組之間的OS、ORR和HRQoL數(shù)據(jù)沒有特別顯著的差異。從技術(shù)和創(chuàng)新度的思維范疇中跳出來，放到臨床的角度來看，SYD985比起同行中Enhertu（DS-8201）和Kadcyla（T-DM1）這兩大珠玉，其優(yōu)勢(shì)卻是愈發(fā)弱化。T-DM1是第一個(gè)獲批HER2陽性晚期乳腺癌適應(yīng)證的ADC藥物，獲批時(shí)連ADC產(chǎn)品都沒幾個(gè)，不錯(cuò)的數(shù)據(jù)加之稀缺性，使得T-DM1快速獲批上市。而DS-8201的問世更是刷新了HER2 ADC在乳腺癌領(lǐng)域的“天花板”，2021年ESMO大會(huì)公布的臨床研究DESTINY-Breast01（DB01）最終數(shù)據(jù)顯示，針對(duì)既往平均接受過6線治療的患者，DS-8201的客觀緩解率（ORR）高達(dá)62.0%，中位PFS長達(dá) 19.4 個(gè)月，中位OS長達(dá)29.1個(gè)月。由于驚艷的療效，F(xiàn)DA在2019年即批準(zhǔn)了DS-8201用于HER2陽性晚期乳腺癌的三線及三線以后的治療。之后DS-8201又與T-DM1做了頭對(duì)頭對(duì)比，成功挑戰(zhàn)彼時(shí)二線治療標(biāo)準(zhǔn)T-DM1，成為新的二線治療標(biāo)準(zhǔn)。也就是說，今時(shí)不同往日，眼下的情況是DS-8201幾乎改變了HER2陽性乳腺癌二線乃至整體的治療格局，市場已經(jīng)見識(shí)到了DS-8201的驚艷，SYD985要想擠入強(qiáng)者的領(lǐng)地，還是需要拿出顯著差異化的數(shù)據(jù)。HER2 ADC被FDA拒絕批準(zhǔn)，聽起來和來自中國的PD-1被FDA拒絕的故事似乎殊途同歸，不免讓人心生疑慮，中國的HER2 ADC出海是否也會(huì)重蹈PD-1覆轍？時(shí)間回到2022年年初，信達(dá)生物收到了FDA的完整回復(fù)函，其中建議信迪利單抗聯(lián)合化療與一線轉(zhuǎn)移性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行以總生存期為終點(diǎn)、多區(qū)域的非劣效性臨床試驗(yàn)。也就是說，F(xiàn)DA希望信達(dá)生物給出信迪利單抗對(duì)比美國市場一線NSCLC標(biāo)準(zhǔn)療法療效更優(yōu)的臨床數(shù)據(jù)以支持批準(zhǔn)，實(shí)際上這是一個(gè)“反內(nèi)卷”的行為。美國市場分析人士李騰認(rèn)為，適度的競爭是創(chuàng)新的必要但不充分條件，良性競爭能卷出既有療效優(yōu)勢(shì)又有價(jià)格優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)品，過度卷的話就變成資本與資源的極大浪費(fèi)，進(jìn)而傷害整個(gè)領(lǐng)域的長期發(fā)展。現(xiàn)如今中國的ADC出海正值火熱，前有榮昌生物與Seagen合作HER2 ADC維迪西妥單抗，后有科倫博泰百億美元合作默沙東，進(jìn)入2023年以來License-out交易已達(dá)20筆，光ADC領(lǐng)域的License-out交易就占據(jù)四成，上周又誕生了一筆HER2 ADC的License-out交易，百力司康生物以20億美元將BB-1701的全球權(quán)益授權(quán)給衛(wèi)材。值得注意的是，全球在研HER2 ADC產(chǎn)品已經(jīng)有70余種，更是誕生了AZ/第一三共的DS-8201這樣一款療效難以超越的BIC產(chǎn)品。有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，“不論如何，F(xiàn)DA拒絕批準(zhǔn)HER2 ADC產(chǎn)品，無疑是給行業(yè)澆了一盆冷水。他們需要思索和正視手中的HER2 ADC是否還能走下去，說故事的時(shí)代已經(jīng)過去，要看到嚴(yán)峻的形勢(shì)，懂得及時(shí)止損。前有PD-1企業(yè)暫停大三期臨床，數(shù)十億元打水漂，如今的HER2 ADC要謹(jǐn)慎對(duì)待?！?/span>其實(shí)不然，經(jīng)歷2022年的出海遇阻，中國制藥企業(yè)們也已經(jīng)形成了一個(gè)共識(shí)——出海美國，要么證明療效更優(yōu)，要么爭取突破性療法。例如榮昌生物的維迪西妥單抗治療含鉑化療后局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌適應(yīng)證，就獲得了FDA的突破性療法及快速通道資格認(rèn)定。不過歸根結(jié)底，中國的HER2 ADC出海，依然還是要看數(shù)據(jù)是不是足夠優(yōu)秀，有和已上市產(chǎn)品同場競技的可能。李騰告訴E藥經(jīng)理人，在海外，尤其是美國市場，“一期臨床數(shù)據(jù)是達(dá)成大額交易的必要條件。”例如與BioNTech達(dá)成兩款A(yù)DC藥物授權(quán)合作的映恩生物，里程碑付款超15億美元，預(yù)付款有1.7億美元。DB-1303作為兩家公司合作的項(xiàng)目之一，雖然是研發(fā)扎堆兒的HER2靶點(diǎn)，但已于2023年1月12日獲得FDA授予的快速通道認(rèn)定，用于治療HER2過表達(dá)的晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌。2022年，強(qiáng)生/傳奇合作的西達(dá)基奧侖賽驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)，在臨床數(shù)據(jù)中處處展現(xiàn)BIC的潛力。作為全球第二款獲批上市的BCMA CAR-T，雖然并未與BMS/藍(lán)鳥的Abecma做頭對(duì)頭試驗(yàn)，但在關(guān)鍵性CARTITUDE-1 研究中，西達(dá)基奧侖賽治療末線主要終點(diǎn)總緩解率 ORR / 完全緩解率(s)CR 達(dá) 98%/78%，而 Abecma 為 72%/39%，有明顯的優(yōu)勢(shì)。不過，固然目前有足夠證據(jù)證明療效顯著的同靶點(diǎn)、同適應(yīng)證產(chǎn)品能夠受到FDA的認(rèn)可，明顯劣效產(chǎn)品是FDA拒絕的直接理由，但是對(duì)于研發(fā)扎堆兒的靶點(diǎn)，F(xiàn)DA的態(tài)度其實(shí)并不明確。君實(shí)生物的特瑞普利單抗雖然針對(duì)美國市場治療手段有限的鼻咽癌適應(yīng)證，但卻因“審評(píng)周期內(nèi)無法進(jìn)行現(xiàn)場核查”使得審評(píng)節(jié)點(diǎn)一推再推。有業(yè)內(nèi)人士告訴E藥經(jīng)理人，目前很難判斷FDA的態(tài)度是否明朗，因?yàn)镻D-1核查一直懸而未決，沒說不可以也沒說可以，需要等待明確的信號(hào)。
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來源：E藥經(jīng)理人 ，作者Erin 潤嶼
