在技術(shù)大航海時代，冒險需要真正的硬實力，因為爭斗只會持續(xù)升級。
眾多藥企圍繞IL-17靶點開展的爭奪，是最好例子之一。
鑒于諾華Cosentyx等先行者們的成功，該領(lǐng)域的后來者們在加速入局，創(chuàng)新藥、生物類似藥輪番發(fā)起沖擊。
僅在國內(nèi)，布局企業(yè)已超過10家。智翔金泰和恒瑞醫(yī)藥IL-17A單抗先后申請上市，博銳醫(yī)藥生物類似藥也在加速推進。
白熱化的競爭，加速了IL-17A靶點的進化過程。
放眼全球，除了追隨前輩的腳步，不少企業(yè)圍繞降低成本、突破療效等方面展開攻堅，希望通過“技術(shù)升級”的方式占據(jù)一席之地。
當(dāng)然，老牌勁旅也沒有放棄“抵抗”，而是通過不斷擴大適應(yīng)癥等方式來捍衛(wèi)市場。就在6月2日，諾華 的Cosentyx治療化膿性汗腺炎這一新適應(yīng)癥，獲得歐盟委員會批準(zhǔn)上市。
但與此同時，在投入大幅增加、版圖迅速擴張后，更多藥企或許也需要理性思考回報的問題。
如果在規(guī)定的時間窗口內(nèi)沒有完成規(guī)定動作，那么面臨的或許是將自身置于險境的局面。
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百億市場的前浪與后浪
白細(xì)胞介素-17（IL-17）來源于輔助性T細(xì)胞17（Th17），包括6種不同蛋白序列（IL-17A到F），們在宿主免疫防御和慢性炎癥疾病中起著重要的作用。
其中，IL-17A、IL-17E和IL-17F是重要的促炎因子。例如，IL-17A 在患有斑塊狀銀屑病、中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的患者體內(nèi)大量表達。
鑒于清晰的發(fā)病機制，以及所對應(yīng)適應(yīng)癥的廣闊前景，IL-17A靶點一直是研發(fā)熱門。
2015年，諾華的Cosentyx（司庫奇尤單抗）拔得頭籌，成為全球第一個上市的IL-17A單抗。
在上市后，Cosentyx適應(yīng)癥不斷擴充，當(dāng)前治療范圍包括銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊型銀屑病、強直性脊柱炎、放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎以及附著點相關(guān)關(guān)節(jié)炎。
雖然IL-17A單抗適用的自身免疫疾病可選藥物眾多，但在個別適應(yīng)癥領(lǐng)域因為更好的治療效果，IL-17A單抗依然脫穎而出。
例如在銀屑病方面，IL-17A抗體的治療效果，要比阿達木單抗等藥物更為出色。這也推高了IL-17A單抗的市場天花板。
2022年，諾華Cosentyx以47.88億美元登頂首位，是諾華最暢銷的藥物。
但在IL-17A抗體領(lǐng)域，Cosentyx已遭遇挑戰(zhàn)。繼去年第四季度收入下降9%之后，Cosentyx今年第一季度的銷售額再度下降4%。核心在于競爭者的猛烈沖擊。
禮來Taltz（伊奇珠單抗）一直都緊隨其后。通過頭對頭證明自己優(yōu)于Humira（阿達木單抗，TNF-α抑制劑）的方式，Taltz上市后高歌猛進，在2022年的銷售額24.82億美元。
除了Taltz，Bimzelx（比吉利珠單抗）等后來者們，也在向Cosentyx所處的百億市場發(fā)起攻擊。
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紛至沓來的國內(nèi)跟隨者們
眾多后浪們，自然包括來自國內(nèi)的選手。
當(dāng)前，已有超過10家公司在IL-17靶點布局，走的最快的是智翔金泰和恒瑞醫(yī)藥。
智翔金泰研發(fā)的藥物，是重組全人源抗IL-17A單克隆抗體賽立奇（GR1501注射液）。目前，GR1501治療中重度斑塊狀銀屑病適應(yīng)癥已于2023年3月提交新藥上市申請。
根據(jù)公司此前公布52 周長期療效數(shù)據(jù)：
試驗組采用GR1501注射液 200mg Q4W維持治療，第52周達到 PASI75的受試者比例為 96.5%。
PASI75 應(yīng)答率是衡量銀屑病治療效果的通用標(biāo)準(zhǔn)，指銀屑病皮損面積與嚴(yán)重性評分下降 75%的受試者比例。數(shù)值越高，說明治療效果越好。
從公開數(shù)據(jù)看，GR1501注射液對銀屑病有著良好的治療效果。當(dāng)然，由于GR1501注射液的對照組為安慰劑，因此效果是否優(yōu)于市面其它藥物不得而知。
但即便如此，GR1501注射液已經(jīng)成為造富神器。目前，智翔金泰僅GR1501注射液一款管線進入擬上市階段，但科創(chuàng)板上市擬發(fā)行估值已經(jīng)超過100億。
緊隨智翔金泰的是恒瑞醫(yī)藥。
恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗注射液（SHR—1314）治療中重度斑塊狀銀屑病的成人患者的Ⅲ期臨床結(jié)果于今年2月公布，并且在今年4月份申請上市。
此外，康方生物、三生國健、君實生物、華海藥業(yè)、再鼎醫(yī)藥等多家企業(yè)的IL-17A單抗研發(fā)，也在加速推進中。
除了創(chuàng)新藥外，生物類似藥也在加入戰(zhàn)場。
由于Cosentyx專利保護將在2025年-2026年到期，因此生物類似藥的發(fā)展進入快車道。比如，博銳生物的BR201注射液就是Cosentyx的生物類似藥，并在5月25日獲批臨床。
顯而易見的是，雖然當(dāng)前國內(nèi)的IL-17A單抗還處于被進口藥物壟斷的局面，但國產(chǎn)替代節(jié)點已經(jīng)不遠。
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百花齊放的創(chuàng)新升維戰(zhàn)
當(dāng)然，全球IL-17A靶點爭奪戰(zhàn)中，除了追隨前輩的腳步，還有不少企業(yè)選擇了技術(shù)迭代，圍繞降低成本、突破療效等方面展開攻堅。
小分子抑制劑就是一個方向。如先聲藥業(yè)的SIM0335，主要活性化學(xué)成分為賽克乳香酸，能夠影響人體內(nèi)脂肪酸的合成，從而抑制Th17細(xì)胞分化，減少IL-17A的表達量，目前已進入臨床Ⅱ期。
與單克隆抗體相比，小分子抑制劑可以口服給藥，患者的依從性更好，并且產(chǎn)業(yè)化成本也更低，若能夠脫穎而出必然具備一定競爭力。
不過，最核心的是療效的提升，這也是全球藥企聚焦的核心方向。
比如，AbbVie就圍繞腫瘤壞死因子（TNF-α）靶點，開發(fā)了IL-17/TNF-α雙抗Remtolumab。
在自身性免疫疾病中腫瘤壞死因子（TNF-α）也高度表達，并且具有強效炎性，所以IL-17/TNF-α雙特異性抗體被認(rèn)為比IL-17單抗具有更好的療效。
遺憾的事，雖然在臨床前的試驗中確實超過單一因子抑制劑，但在Ⅱ期臨床試驗中，Remtolumab對銀屑病關(guān)節(jié)炎患者療效與單抗沒有顯著差異。
但藥企的嘗試并未結(jié)束，分子量更小、更具親和力的雙特異性的融合蛋白被寄予厚望。如創(chuàng)響生物和瑞典Affibody聯(lián)合開發(fā)的Izokibep。
Izokibep可以有效靶向IL-17A和血清白蛋白，分子量只有18.6 kDa，是普通抗體藥物的1/8，對IL-17A的表觀親和力是典型抗體的1000倍。
據(jù)Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示，接受80mg和40mg izokibep的患者達到首要終點的反應(yīng)率分別為52%和48%，遠高于對照組(13%)。
目前，Izokibep以銀屑病關(guān)節(jié)炎為適應(yīng)癥的研究已經(jīng)進入Ⅲ期臨床階段。
這些不同的研發(fā)方向無一不證明了，IL-17A靶點的競爭越來越激烈。
這之中，不乏堅守地位的老牌藥物，也不少緊隨其后的仿制產(chǎn)品，更不缺創(chuàng)新高效的新型療法。任何一家藥企，想要在這場斗爭中獲得一席之地，必須要“亮劍”了。
來源于氨基觀察 ，文／徐林卓
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