貝達(dá)藥業(yè)絕地反擊，EGFR-TKI抑制劑賽道競爭提速

1978年，首次有學(xué)者提出將EGFR作為癌癥的潛在治療靶點(diǎn)，慢慢地又發(fā)現(xiàn)EGFR在非小細(xì)胞肺癌NSCLC患者的突變類型中占比最高，于是EGFR便與NSCLC結(jié)下不解之緣。

隨著EGFR靶向藥物研究的不斷進(jìn)展，臨床上的EGFR抑制劑越來越多，從最初的第一代EGFR抑制劑，到目前正在臨床試驗(yàn)的第四代EGFR抑制劑，EGFR-TKI的更新迭代中徹底改變了EGFR突變非小細(xì)胞肺癌NSCLC的治療模式，讓無數(shù)患者靠著一代代的靶向藥成功“續(xù)命”。EGFR也成為了非小細(xì)胞肺癌治療的明星熱門靶點(diǎn)之一，引得國內(nèi)外眾多藥企紛紛入局，賽道極度內(nèi)卷。

貝福替尼上市

5月31日，NMPA官網(wǎng)顯示，貝達(dá)藥業(yè)申報的1類創(chuàng)新藥甲磺酸貝福替尼膠囊（商品名：賽美納）上市，適用于既往經(jīng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且伴隨 EGFR T790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療。 

圖片來源：NMPA官網(wǎng)

貝福替尼是貝達(dá)藥業(yè)與益方生物合作開發(fā)的一款第三代EGFR抑制劑。2018年12月，貝達(dá)藥業(yè)以共計2.3億美元的首付款+里程碑付款獲得了的中國（含港澳臺）的知識產(chǎn)權(quán)及研發(fā)、制造和商業(yè)化貝福替尼的權(quán)利，成功將貝福替尼收入囊中，并于2021年3月向NMPA提交貝福替尼的上市申請且獲得受理。

此次貝福替尼獲批上市是源于一項(xiàng)單臂、多中心II期IBIO-102臨床試驗(yàn)研究。試驗(yàn)共納入290例患者，旨在評估貝福替尼在既往一代/二代EGFR-TKI耐藥后產(chǎn)生T790M突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中療效和安全性。

研究結(jié)果顯示，在ITT人群中，貝福替尼組經(jīng)IRC評估的ORR為67.6%，DCR為94.8%，中位PFS為16.6個月，中位DOR為18.0個月。研究者評估的中位PFS為12.5個月。貝福替尼同樣能夠有效控制顱內(nèi)病灶。34例基線存在顱內(nèi)靶病灶患者IRC評估的iORR為55.9%，顱內(nèi)中位PFS目前尚未達(dá)到。

安全性方面，絕大部分患者可耐受貝福替尼治療，大多數(shù)不良反應(yīng)為1級或2級，最常見的治療相關(guān)不良事件是血小板減少、貧血、白細(xì)胞計數(shù)降低、頭痛和皮疹等。該研究為甲磺酸貝福替尼膠囊申請條件性獲批提供了療效和安全性依據(jù)。

另外，根據(jù)貝福替尼在ESMO Asia公布了一項(xiàng)開放、多中心、隨機(jī)對照的Ⅲ期臨床研究結(jié)果，結(jié)果顯示由，IRC評估的貝福替尼組和?？颂婺峤M mPFS分別為22.1個月和13.8個月（HR=0.49，P＜0.0001）。貝福替尼被認(rèn)為是目前第三代EGFR TKI一線治療史上最長PFS，極具競爭優(yōu)勢。

貝福替尼的成功上市，對于當(dāng)下處在“股價暴跌、業(yè)績下行”等悲觀情緒中貝達(dá)藥業(yè)可謂是“及時雨”。我們知道，從一代EGFR抑制劑?？颂婺崞鸺邑愡_(dá)藥業(yè)，一度輝煌了十年，2011-2020這十年貝達(dá)藥業(yè)的收入基本全部仰仗于凱美納，截止目前凱美納累計銷售收入超過100億元。

但是近幾年，在醫(yī)保降價及EGFR抑制劑更新迭代的影響下，?？颂婺徜N售增長疲軟，貝達(dá)藥業(yè)業(yè)績下行，自2021年起，貝達(dá)藥業(yè)已連續(xù)兩年“增收不增利”，甚至已經(jīng)徘徊在“營收凈利雙降”的邊緣。在市場已經(jīng)迎來三代EGFR抑制劑許久的時候，貝達(dá)藥業(yè)以“守著一代EGFR抑制劑”而一直被詬病，急需新的變量。

基于優(yōu)異的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，貝福替尼的上市不僅是貝達(dá)藥業(yè)在EGFR抑制劑賽道的絕地反擊，更是讓競爭趨于白熱化的第三代EGFR-TKI抑制劑賽道打得更加火熱。

EGFR-TKI更新迭代

EGFR-TKI可通過競爭性結(jié)合EGFR，阻斷EGFR與三磷酸腺苷（ATP）的結(jié)合并抑制其活化，從而阻斷下游的信號通路，并抑制腫瘤細(xì)胞增殖，實(shí)現(xiàn)靶向治療。由于其選擇性地作用于腫瘤細(xì)胞，因而沒有常用化療藥物帶來的包括骨髓抑制、脫發(fā)、腎功能損害等顯著的副作用。

目前EGFR-TKI已經(jīng)三代同堂，耐藥性是EGFR-TKI抑制劑更新迭代的始因，也是EGFR-TKI抑制劑始終繞不開的“坎”。

國內(nèi)EGFR 抑制劑更新迭代史

圖片來源：浙江商券研報截圖

2004-2011年是國內(nèi)第一代EGFR-TKI抑制劑獲批上市高峰期，吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺嵯嗬^上市，第一代EGFR-TKI的特點(diǎn)在于，可與EGFR可逆性結(jié)合，同時抑制突變的EGFR和未突變（野生型）的EGFR，但由于EGFR通路發(fā)生了二次突變（如最常見的T790M突變）、旁路或下游通路激活（如MET擴(kuò)增），導(dǎo)致出現(xiàn)耐藥的問題，因此二代EGFR-TKI抑制劑應(yīng)運(yùn)而生。

2017-2019年第二代EGFR-TKI如阿法替尼、達(dá)克替尼陸續(xù)登錄市場，為EGFR耐藥NSCLC患者提供新的治療藥物，但是第二代EGFR-TKI與ErbB受體網(wǎng)絡(luò)形成共價結(jié)合，從而不可逆地、完全中斷信號傳導(dǎo)，提升了臨床效果，但副作用較大，且仍發(fā)現(xiàn)T790M耐藥突變。

與此同時，2017年第三代進(jìn)口EGFR-TKI奧希替尼強(qiáng)勢來襲，2020年開始本土第三代EGFR-TKI抑制劑開始進(jìn)入商業(yè)化階段，阿美替尼、伏美替尼等二線和一線治療NSCLC適應(yīng)癥也陸續(xù)獲批，使EGFR-TKI抑制劑進(jìn)入全新時代。但是第三代EGFR-TKI雖可同時抑制EGFR敏感突變和T790M，在二線治療表現(xiàn)優(yōu)異，在一線治療、輔助治療也陸續(xù)取得突破，對比一二代EGFR TKI顯示出更好的療效以及安全性，但依舊出現(xiàn)C797S突變導(dǎo)致的耐藥問題。

C797S突變是常見的耐藥原因，三代EGFR-TKI治療后耐藥是目前的研究熱點(diǎn)，針對耐藥性的探索腳步從未停歇。

于是，在遠(yuǎn)離酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的位點(diǎn)與EGFR結(jié)合，繞過C797S介導(dǎo)的耐藥機(jī)制，有望克服C797S誘導(dǎo)的奧希替尼耐藥的第四代EGFR-TKI抑制劑也進(jìn)入了大眾視野。目前，第四代EGFR-TKI的臨床試驗(yàn)研究在穩(wěn)步推進(jìn)。

此外，除了第四代EGFR-TKI，各大藥企也在積極探索聯(lián)合方案、單抗、雙抗、ADC對第三代EGFR-TKI耐藥后的療效，為人類戰(zhàn)勝癌癥提供更多方案。

EGFR-TKI賽道競爭

據(jù)弗若斯特沙利文（轉(zhuǎn)引自迪哲醫(yī)藥招股書）的統(tǒng)計，全球EGFR-TKI的規(guī)模到2030年將達(dá)到232億美元。

2015-2030年EGFR-TKI藥物全球市場規(guī)模，

圖片來源：迪哲醫(yī)藥招股書

包括剛獲批的貝福替尼，目前國內(nèi)EGFR-TKI上市藥物已達(dá)到9個，其中一代3個，二代2個，三代4個。除阿斯利康的奧希替尼，貝福替尼成為了繼豪森藥業(yè)的阿美替尼、艾力斯醫(yī)藥的伏美替尼之后的第3款國產(chǎn)第三代EGFR-TKI。從數(shù)量上看，第三代EGFR-TKI抑制劑陣容不斷擴(kuò)充。

國內(nèi)EGFR-TKI抑制劑上市情況

數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理

另外，近年來受三代EGFR-TKI抑制劑競爭以及低價仿制藥競爭和吉非替尼集采壓力的影響，第一代EGFR-TKI抑制劑自2019年起規(guī)模增長明顯放緩，2020-2021年樣本醫(yī)院銷售額逐年下滑，第三代EGFR-TKI抑制劑市場份額不斷提升。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，自2016年到2020年，第一代EGFR-TKI產(chǎn)品市場份額持續(xù)下滑，從83%的下降至33.9%，而第三代產(chǎn)品市場從2017年的19%升至2020年的62.6%。

細(xì)看第三代EGFR-TKI抑制劑的銷售情況，根據(jù)各公司財報，阿斯利康的奧希替尼2022年全球銷售近55億美元，2023Q1仍以14.24億美元的收入穩(wěn)居阿斯利康銷售榜首；翰森藥業(yè)的阿美替尼2022年銷售額24億元；艾力斯醫(yī)藥的伏美替尼2022年銷售就7.9億元，3個已上市的第三代EGFR-TKI抑制劑均銷售強(qiáng)勁。

由此可見，如今的EGFR-TKI抑制劑賽道已經(jīng)逐漸成為第三代的主場，因此第三代EGFR-TKI抑制劑的在研最為火熱，據(jù)不完全統(tǒng)計，目前處于臨床I-III期的第三代EGFR-TKI藥物超過30家。目前艾森醫(yī)藥的艾維替尼、石藥集團(tuán)/倍而達(dá)藥業(yè)的瑞澤替尼、奧賽康的ASK120067、圣和藥業(yè)的奧瑞替尼這4款第三代EGFR-TKI進(jìn)入了NDA階段。

國內(nèi)第三代EGFR-TKI抑制劑在一線/二線/輔助治療的布局情況，

圖片來源：興業(yè)證券研報截圖

再看未來極具潛力第四代EGFR-TKI抑制劑賽道，目前也受到廣泛關(guān)注。2021年，第四代EGFR-TKI代表藥物BLU-945進(jìn)入臨床研究。全球范圍內(nèi)尚無第四代EGFR-TKI抑制劑獲批上市，目前均處于臨床早期研發(fā)階段。代表藥物有貝達(dá)藥業(yè)的BPI-361175、再鼎醫(yī)藥/Blueprint Medicines的BLU-945和正大天晴的TQB3804、紅云生物的H002等

值得一提的是，貝達(dá)藥業(yè)是當(dāng)前國內(nèi)唯一一家同時擁有第一代和第三代上市EGFR-TKI抑制劑藥品的企業(yè)，且貝達(dá)藥業(yè)目前也在布局第四代EGFR-TKI抑制劑，總之，在EGFR-TKI抑制劑賽道，貝達(dá)藥業(yè)的創(chuàng)新研發(fā)實(shí)力是值得肯定的。

結(jié)   語

EGFR TKI抑制劑在經(jīng)過三代的進(jìn)步更替，特別是第三代EGFR TKI在臨床上的成功吸引著中國諸多藥企的加入，龍爭虎斗，熱鬧非凡。貝福替尼此時登錄國內(nèi)市場，相信會讓第三代EGFR TKI的競爭愈演愈烈。未來，于貝福替尼而言，將機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。

參考資料：

1. 《四代EGFR抑制劑數(shù)據(jù)大盤點(diǎn)》有臨醫(yī)藥，2023年4月7日

2. 《商業(yè)化已驗(yàn)證，看好平臺價值兌現(xiàn)-貝達(dá)藥業(yè)深度報告》浙江商券，2022年11月15日