為什么注重技術(shù)研發(fā)?《長(zhǎng)期主義》作者高德威,在書(shū)中提到:
我們當(dāng)時(shí)已經(jīng)陷入一種“下降螺旋”,缺乏足夠的新產(chǎn)品驅(qū)動(dòng)銷售,現(xiàn)有產(chǎn)品線則出現(xiàn)老化,于是我們的營(yíng)收出現(xiàn)下降。為了促進(jìn)產(chǎn)品開(kāi)發(fā),我們每年都在不斷地增加開(kāi)支。
也就是說(shuō),他認(rèn)為技術(shù)研發(fā)是對(duì)抗“下降螺旋”的手段。的確如此,中國(guó)制藥行業(yè)的發(fā)展,就上演了一種“上升螺旋”。
一開(kāi)始,在政策、資金的支持下,大量biotech出現(xiàn),它們基于自己的技術(shù)、資源以及對(duì)行業(yè)的認(rèn)知,開(kāi)始以不同的模式進(jìn)行創(chuàng)新布局,想要不斷向上。
但在上升過(guò)程中,一些biotech由于各種原因掉隊(duì);與此同時(shí),也有少部分biotech迎來(lái)自己的蛻變節(jié)點(diǎn),新藥上市并成功打通商業(yè)化路徑,躍遷為biopharma。
這是創(chuàng)新生態(tài)成熟向上的標(biāo)志,但并非終點(diǎn)。
少數(shù)的biopharma,始終保持向上的沖勁,嘗試新的升級(jí)路徑。在不斷做大已上市藥物的銷售規(guī)模同時(shí),它們嘗試進(jìn)入新領(lǐng)域,出海、在新靶點(diǎn)卡位等等,拓寬航路、做深價(jià)值。
不難預(yù)測(cè),這些少數(shù)者將真正脫穎而出,形成其他企業(yè)難以模仿復(fù)制的競(jìng)爭(zhēng)力,最終以強(qiáng)者的姿態(tài)在全球市場(chǎng)乘風(fēng)破浪。
/ 01 /
進(jìn)擊高價(jià)值的新領(lǐng)域
正值財(cái)報(bào)季,剛剛公布半年報(bào)的基石藥業(yè),為我們提供了一些來(lái)自一線企業(yè)的深邃觀察。透過(guò)財(cái)報(bào),我們可以很明顯感受到,這家biopharma的“沖勁”。
得益于產(chǎn)品端與商業(yè)化端的多重優(yōu)勢(shì),基石藥業(yè)的收入繼續(xù)爆發(fā)。上半年,公司收入為2.615億元,包括藥品銷售收入2.469億元、舒格利單抗特許權(quán)使用費(fèi)收入1460萬(wàn)元。其中,藥品銷售收入同比增長(zhǎng)率達(dá)到53%。
如上圖所示,從適應(yīng)癥拓展情況來(lái)看,基石藥業(yè)現(xiàn)有商業(yè)化藥物都有極大的提升空間。但其真實(shí)價(jià)值,又絕不僅僅被上述適應(yīng)癥所定義。
在新領(lǐng)域,基石藥業(yè)已有諸多探索布局。
一方面,是關(guān)于商業(yè)化領(lǐng)域的新探索。在全球PD-(L)1市場(chǎng),基石藥業(yè)的舒格利單抗適應(yīng)癥布局方面具有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì),其在III期和IV期肺癌、淋巴瘤、胃癌、食管鱗癌等領(lǐng)域均已成功完成注冊(cè)性臨床。更重要的是,舒格利單抗已公布了諸多高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)。因此,基石藥業(yè)正在加速推進(jìn)舒格利單抗出海。截至目前,舒格利單抗IV期非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的上市許可申請(qǐng)正在英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局、歐洲藥品管理局審評(píng)中,目前進(jìn)展順利,并于近日收到歐洲藥品管理局的臨床試驗(yàn)核查通知,預(yù)計(jì)將在2024年上半年獲批;復(fù)發(fā)/難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的注冊(cè)路徑,也已經(jīng)與美國(guó)FDA達(dá)成一致。
另一方面,則是在研發(fā)領(lǐng)域的新探索。過(guò)去幾年,基石藥業(yè)管線升級(jí)的2.0戰(zhàn)略不斷提速,并且,公司已經(jīng)先知先覺(jué)地布局了當(dāng)前火熱的ADC藥物。
基石藥業(yè)的靶向ROR1的ADC藥物CS5001,目前正在美國(guó)、澳洲和中國(guó)大陸開(kāi)展I期臨床試驗(yàn),預(yù)計(jì)今年年底更新臨床安全性和有效性數(shù)據(jù)。
很顯然,對(duì)于創(chuàng)新藥企而言,銷售額數(shù)字只是浮出水面的冰山一角,而支撐整座冰山的是藏在水下的一個(gè)個(gè)精密運(yùn)轉(zhuǎn)的體系。只有兩者相結(jié)合,才能真正窺探一家企業(yè)的價(jià)值所在。
/ 02 /
基于實(shí)力的顛覆者
創(chuàng)新藥競(jìng)爭(zhēng)的本質(zhì),是創(chuàng)造綜合效果更好的藥物。技術(shù)實(shí)力是創(chuàng)新藥公司最底層的能力,它決定一切。而少部分國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企,之所以能夠處于“上升螺旋”通道的核心原因在于,不僅持續(xù)布局新領(lǐng)域,并且有能力不斷勝出。
這在ADC領(lǐng)域展現(xiàn)的淋漓盡致。除了熱門(mén)的HER2等靶點(diǎn)外,ADC藥物的研發(fā)還覆蓋諸多潛力藍(lán)海靶點(diǎn)。如下圖所示,包括ROR1等靶點(diǎn)都進(jìn)入即將被驗(yàn)證階段,處于爆發(fā)前夕。
而在這些即將被驗(yàn)證的新藍(lán)海靶點(diǎn)中,個(gè)別國(guó)內(nèi)藥企具備顛覆實(shí)力。以上圖提到的ROR1靶點(diǎn)為例。從進(jìn)度來(lái)看,基石藥業(yè)的ROR1 ADC藥物CS5001處于全球前二的位置。而在國(guó)內(nèi)來(lái)看,CS5001則是進(jìn)度最居前的ROR1 ADC。
與此同時(shí),BIC的潛力賦予了CS5001更大的想象空間。
雖然ADC的概念看起來(lái)簡(jiǎn)單明了,但開(kāi)發(fā)安全有效的ADC極具挑戰(zhàn)性。目前看,CS5001在技術(shù)層面具備潛在優(yōu)勢(shì)。
首先,抗體的選擇占據(jù)優(yōu)勢(shì)。
不管是VelosBio101還是NBE-002,選用的都是類人源化抗體,而CS5001選擇的則是全人源化抗體。這也使得,CS5001具有更低免疫原性的潛在優(yōu)勢(shì),安全性方面占據(jù)優(yōu)勢(shì)。
其次,偶聯(lián)方式帶來(lái)更優(yōu)可能。
ADC藥物如何組合在一起大有講究。在第一、二代ADC中,多采用隨機(jī)偶聯(lián)的方法將各部件拼裝起來(lái),這樣的缺點(diǎn)明顯,會(huì)導(dǎo)致“生物導(dǎo)彈”ADC所連接的毒素“彈頭”數(shù)量不均,也就是藥物抗體比(DAR)不穩(wěn)定。有的導(dǎo)彈攜帶8個(gè)彈頭,有的子彈不帶彈頭,最終會(huì)使得導(dǎo)彈整體的殺傷能力極不穩(wěn)定,也將ADC的治療窗限制在很窄的范圍內(nèi)。
這也是VelosBio101存在的潛在問(wèn)題。如下圖所示,VelosBio101的DAR分布極廣,其中帶有4個(gè)抗體的藥物占比最高,也僅為40%。
而CS5001則是通過(guò)酶催化技術(shù)實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián),即在抗體序列中插入可以被一些專門(mén)酶識(shí)別的特定氨基酸標(biāo)志物,使得毒素可以與抗體有選擇性進(jìn)行連接。
基石藥業(yè)合作伙伴此前公布的研究論文顯示,該方法催化效率達(dá)到了95%以上。這也使得,CS5001的DAR可以均勻地達(dá)到2的水準(zhǔn)。
最后,則是連接子的優(yōu)化和前藥的設(shè)計(jì),為公司帶來(lái)了潛在更寬的安全窗口。
一款優(yōu)秀的連接子,理論上需要具備兩個(gè)特點(diǎn):既要在血液中不能斷裂,又要在入腫瘤細(xì)胞后馬上斷裂。
但從此前的研發(fā)經(jīng)歷來(lái)看,達(dá)成這一目標(biāo)并不容易。
NBE-002雖然也采用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù),使藥物的DRA達(dá)到了均勻的水準(zhǔn),但在連接子方面為了規(guī)避毒性問(wèn)題,采用了不可裂解的連接子。這讓其失去了“旁觀者效應(yīng)”,從而可能讓臨床效果有所損失。
所謂“旁觀者效應(yīng)”,指的是藥物在腫瘤細(xì)胞釋放后,可以打擊腫瘤細(xì)胞周圍的細(xì)胞群,從而帶來(lái)更深入的治療效果。大家都知道,DS8201就是基于這一設(shè)計(jì),覆蓋了HER2低表達(dá)人群。
而CS5001通過(guò)極為巧妙的“雙控”機(jī)制,在采用可斷裂連接子的同時(shí),又具有極佳的安全性:
CS5001只在到達(dá)腫瘤后,被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后,其連接子被在腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)的溶酶體β-葡萄糖醛酸酶切割,從而釋放PBD前毒素;
繼而,PBD前毒素繼續(xù)被溶酶體β-葡萄糖醛酸酶切割,才會(huì)釋放游離PBD毒素,起到對(duì)腫瘤細(xì)胞的打擊。
不管是CS5001的連接子還是前毒素載荷,都只有在腫瘤微環(huán)境中高度表達(dá)的酶切割之后才會(huì)發(fā)揮作用。
也就是說(shuō),技術(shù)創(chuàng)新,為CS5001帶來(lái)減毒增效的可能。
一方面,CS5001可以有效減少與傳統(tǒng)PBD載荷有關(guān)的毒性問(wèn)題,從而獲得更大的安全窗口,能以更高的劑量實(shí)現(xiàn)更好的療效;另一方面,可斷裂連接子的設(shè)計(jì),也給CS5001帶來(lái)“旁觀者效應(yīng)”的好處,這表明ROR1異質(zhì)性/低表達(dá)的實(shí)體瘤也可能受益。
總的來(lái)看,CS5001無(wú)疑具有超越前輩的潛力。而這,也恰恰是國(guó)內(nèi)藥企當(dāng)前的一個(gè)縮影。
/ 03 /
中國(guó)藥企的激進(jìn)時(shí)刻
當(dāng)創(chuàng)新藥企前瞻性的戰(zhàn)略布局,碰上技術(shù)硬實(shí)力的支撐,會(huì)發(fā)生什么?
答案顯而易見(jiàn):新領(lǐng)域的布局,推動(dòng)藥企實(shí)現(xiàn)更大的價(jià)值,進(jìn)而有能力去布局更多更有前景的市場(chǎng)?;帢I(yè),已經(jīng)處于這一“上升螺旋”之中。
舒格利單抗的出海,已經(jīng)為公司埋下一個(gè)不容忽視的彩蛋。僅在英國(guó)和歐洲市場(chǎng),PD-(L)1市場(chǎng)潛在規(guī)模接近200億美金。
如今,舒格利單抗有望成為首個(gè)登陸歐洲、英國(guó)的國(guó)產(chǎn)PD-(L)1,無(wú)疑具有給基石藥業(yè)帶來(lái)不菲回報(bào)的潛力。
而CS5001的持續(xù)推進(jìn),更是給公司埋下了爆發(fā)的伏筆。在腫瘤領(lǐng)域,ROR1具有極為極佳的潛力。
ROR1蛋白在正常血液淋巴細(xì)胞和成人組織中基本不存在,而在血液腫瘤和諸多實(shí)體瘤中高表達(dá)。這凸顯了兩點(diǎn):其一,其成藥阻力較小;其二,潛力極佳,因?yàn)槠渚哂嗅槍?duì)多個(gè)癌種的可能性。
例如,其在三陰性乳腺癌領(lǐng)域就展現(xiàn)了極為突出的治療潛力。要知道,三陰性乳腺癌有效治療手段稀缺,這也進(jìn)一步凸顯了ROR1 ADC藥物的潛在價(jià)值。
西南證券研報(bào)顯示,ROR1針對(duì)的適應(yīng)癥,在全球每年發(fā)病超過(guò)300萬(wàn)例,成藥的潛在市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)百億美金。
與此同時(shí),ROR1 ADC藥物在單藥突圍的同時(shí),還有與其它藥物聯(lián)用的潛力。例如,基石藥業(yè)在臨床前探索中便發(fā)現(xiàn),CS5001與PD-1單抗聯(lián)用時(shí)可協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)。這意味著,ROR1 ADC藥物潛在的應(yīng)用場(chǎng)景極為廣泛,對(duì)應(yīng)的天花板更不容小覷。
與ROR1 ADC藥物具有類似特點(diǎn)的Trop2 ADC藥物Trodelvy,便在2020年被吉利德以210億美金的價(jià)格收入囊中。
實(shí)際上,海外巨頭們?cè)缫阎亟鸩季諶OR1 ADC藥物。2020年,默沙東、勃林格殷格翰相繼引進(jìn)VelosBio101、NBE-002。雖然當(dāng)時(shí)兩款藥物均處于早期,但價(jià)格依然不菲,比如默沙東收購(gòu)VelosBio101的價(jià)格,達(dá)到27.5億美金。
如今,ROR1 ADC的身價(jià)必然進(jìn)一步水漲船高。畢竟,近年來(lái)隨著熱度的飆升,ADC資產(chǎn)的價(jià)格持續(xù)上漲。而相比于大部分靶點(diǎn),ROR1 ADC入局者依然不多,競(jìng)爭(zhēng)格局依然良好。
根據(jù)基石藥業(yè)計(jì)劃,其將于2024年啟動(dòng)CS5001注冊(cè)計(jì)劃。這也意味著,CS5001價(jià)值的兌現(xiàn)節(jié)點(diǎn)越來(lái)越臨近,這也將加速基石藥業(yè)的上升的速度。
當(dāng)然,處于“上升螺旋”加速通道之中的國(guó)內(nèi)藥企不在少數(shù)。不知不覺(jué)中,曾經(jīng)被視為全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)欠發(fā)達(dá)領(lǐng)域的中國(guó)創(chuàng)新藥,正迎來(lái)一場(chǎng)史無(wú)前例的激進(jìn)時(shí)刻。
來(lái)源:氨基觀察 ,文/黃愷
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