ADC成為所有綜合型藥企和生物藥Biotech的標(biāo)配。
ADC+IO成為未來5-10年腫瘤免疫的主要用藥方案。
這是創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展的主線之一，還有沒上車的嗎？國內(nèi)專注于ADC研發(fā)的上市公司不超過3家，樂普生物是其中之一。
作為一家穩(wěn)健低調(diào)的ADC藥企，樂普生物默默積累，現(xiàn)在進(jìn)入收獲期。2個ADC產(chǎn)品（MGR003、MGR002）進(jìn)入注冊性臨床階段，即將商業(yè)化；PD-1普特利單抗以差異化優(yōu)勢實(shí)現(xiàn)銷售爬坡，為ADC+IO聯(lián)用架構(gòu)打下基礎(chǔ)。
同時，作為一個密集競爭的新興領(lǐng)域，ADC藥物設(shè)計(jì)技術(shù)正在持續(xù)改進(jìn)和優(yōu)化，參與企業(yè)需及時進(jìn)化，不進(jìn)則退。樂普生物Hi-TOPi ADC 平臺正在批量孵化創(chuàng)新型ADC，MRG006A靶向腫瘤胚胎抗原ADC，無處于臨床階段的同類競品，具有全球范圍內(nèi)FIC潛力。
01
ADC雙子星
今年10月，西班牙馬德里將群星閃耀，多家中國藥企的創(chuàng)新分子將在ESMO大會讀出重要數(shù)據(jù)。
樂普生物MRG003在NPC（晚期鼻咽癌）IIa期、HNSCC（晚期頭頸鱗癌）II期臨床研究中均觀察到令人鼓舞的數(shù)據(jù)，將在2023年ESMO大會上揭曉。這次數(shù)據(jù)讀出對國內(nèi)ADC賽道以及公司的發(fā)展都有重要意義。
MRG003是國內(nèi)代表性ADC藥物，為國內(nèi)首個、全球范圍內(nèi)臨床研究進(jìn)度居前的EGFR靶向ADC藥物，有望填補(bǔ)EGFR靶向藥物二線及以上全身性治療失敗的 EGFR 陽性晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤（包括HNSCC、NPC及晚期NSCLC）患者未被滿足的醫(yī)療需求。
我國年新發(fā)NPC病例約6萬，占全球半數(shù)水平。系統(tǒng)化療是NPC的常見治療手段，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后的治療手段欠缺，患者生存也較差，因此亟需新的治療策略。MRG003 NPC注冊性IIb期臨床入組正在進(jìn)行中，并獲得CDE授予的突破療法認(rèn)證和FDA授予的孤兒藥資格。
MRG003治療NPC Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示：在有效性分析集的57例受試者中，總體ORR為47.4%，DCR為79.0%，3個月DoR率為90%。ORR較傳統(tǒng)治療手段取得突破性進(jìn)展，EGFR-ADC的出現(xiàn)為克服傳統(tǒng)的化療耐藥、TKI耐藥提供了新的解決方案。MRG003也在進(jìn)行HNSCC的隨機(jī)、開放、多中心III期臨床研究。
MRG002（HER2靶向ADC）是另一臨近商業(yè)化的重點(diǎn)管線，差異化布局存在肝轉(zhuǎn)移的HER2陽性乳腺癌。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，約50-70%患者合并肝轉(zhuǎn)移，患者情況一般迅速惡化，可于數(shù)月內(nèi)死亡，是預(yù)后較差的轉(zhuǎn)移形式之一，屬于嚴(yán)重未滿足的臨床需求。
02
新平臺新靶點(diǎn)
ADC成為兵家必爭之地，如何單騎突圍？
Payload嘗試新型毒素或強(qiáng)毒素、Linker親水性設(shè)計(jì)、定點(diǎn)偶聯(lián)，這是海外主流ADC企業(yè)的探索，代表著ADC的技術(shù)發(fā)展方向。在技術(shù)上不能掉隊(duì)或走偏，這是對國內(nèi)ADC企業(yè)的基礎(chǔ)要求。
開發(fā)新靶點(diǎn)，或者針對成熟靶點(diǎn)沿著A、D、C三個技術(shù)方向進(jìn)行優(yōu)化，或者針對成熟靶點(diǎn)開發(fā)差異化適應(yīng)癥，這是對國內(nèi)ADC企業(yè)的進(jìn)階要求。
萬物皆可偶聯(lián)，萬事皆需平臺。
在成熟平臺上拓展靶點(diǎn)與適應(yīng)癥是更穩(wěn)健的方式，并且ADC是由抗體+Payload+Linker組合而成的整體，體系平衡比單一性質(zhì)突出更為重要，這也需要平臺支持。
樂普生物創(chuàng)新的linker-payload平臺以“Hi-TOPi”的名稱亮相。
Linker更穩(wěn)定，在血液循環(huán)中高度穩(wěn)定，在腫瘤細(xì)胞中高效釋放有效載荷；payload更有效，具有優(yōu)化的增強(qiáng)效力，其不是Pgp的底物，因此具有克服耐藥性的巨大潛力；療效與耐受性兼?zhèn)?，使用新型連接體有效載荷的ADC，在多種腫瘤類型的PDX中顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤活性，并顯示出良好出色的安全性。
基于Hi-TOPi ADC 平臺，樂普生物開發(fā)出全球范圍內(nèi)FIC潛力的ADC肝癌靶向候選藥物MRG006A，預(yù)計(jì)2024年初中美同時遞交IND。
樂普生物創(chuàng)新型ADC還有MRG004A和MRG001。
MRG004A為國內(nèi)首個TF靶向ADC藥物，利用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，將單甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶聯(lián)至TF靶向單抗，正在中美進(jìn)行實(shí)體瘤I/II期臨床研究，差異化布局胰腺癌適應(yīng)癥。實(shí)體瘤的I期初步數(shù)據(jù)將在2023年CSCO年會上公布。
MRG001是一種臨床進(jìn)度領(lǐng)先的CD20靶向ADC藥物，正在中國進(jìn)行Ib期劑量擴(kuò)展研究，用于治療DLBCL（彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤）。中國有超過20萬DLBCL存量患者，目前一線R-CHOP療法失敗/耐藥后的治療手段相對有限。
我們看見樂普生物ADC管線，要么全球或國內(nèi)首個，要么重點(diǎn)開發(fā)差異化適應(yīng)癥，努力避免同質(zhì)化。與此同時，TOPAbody多抗平臺開發(fā)出全球范圍內(nèi)BIC潛力的新一代T細(xì)胞激動性抗體CTM012。
這讓人期待兩個創(chuàng)新平臺的合力，具有布局雙抗ADC的潛力。
03
樂普生物普特利單抗2023H1銷售收入4400萬元，預(yù)計(jì)全年有望達(dá)到1億元。
這再次驗(yàn)證PD-1市場今年復(fù)蘇的情況，以及具有臨床價值或性能優(yōu)勢的PD-1正在收獲結(jié)構(gòu)性增量。普特利單抗通過增強(qiáng)抗體與FcRn的結(jié)合，使得半衰期明顯比其他PD-1更長，起到長效作用，實(shí)現(xiàn)每三周給藥一次的方案，成本更低，依從性更佳。
普特利單抗已成功納入用于治療黑色素瘤和MSI-H/dMMR實(shí)體瘤的2023年CSCO及CSGO指南，表明臨床KOL的高度認(rèn)可，并通過各種銷售渠道覆蓋約50個城市。
普特利單抗的重要價值，不僅在于造血能力，還將顯著強(qiáng)化ADC管線的競爭優(yōu)勢。ADC 作為“高效、靶向化療”，有望在一系列實(shí)體瘤中和 PD-1/L1單抗聯(lián)合用藥，實(shí)現(xiàn)療效的進(jìn)一步提升，帶來更大的臨床獲益和商業(yè)價值。據(jù)華創(chuàng)證券醫(yī)藥預(yù)測，現(xiàn)有的 IO 療法中，近一半方案可能從 IO+化療升級為 IO+ADC，相關(guān)適應(yīng)癥市場有望實(shí)現(xiàn) 100-200%擴(kuò)容。
這意味著有PD-1產(chǎn)品線的ADC企業(yè)，將在競爭中占得先機(jī)。
樂普生物已完成MRG003與普特利單抗聯(lián)合治療實(shí)體瘤的I期試驗(yàn)，并觀察到良好的初步數(shù)據(jù)，將在2023年CSCO年會上公布。目前正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。MRG002與普特利單抗聯(lián)合治療HER2表達(dá)實(shí)體瘤的I/II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
普特利單抗的商業(yè)化還傳遞出另外一個信息。在Biotech商業(yè)化初期，銷售費(fèi)用通常會超過銷售收入，今年是樂普生物的商業(yè)化元年，2023H1銷售費(fèi)用率為31.5%。并且在ADC產(chǎn)品多個適應(yīng)癥進(jìn)入注冊性臨床以及新平臺布局多個創(chuàng)新靶點(diǎn)的情況下，2023H1研發(fā)開支與去年同期基本持平。
這些都體現(xiàn)出樂普生物的平衡、高效的運(yùn)營能力，優(yōu)先將資源投入到擁有最大潛力的適應(yīng)癥及候選藥物，以確保資源得到最有效的配置，聚焦ADC管線臨床開發(fā)及與PD-1的聯(lián)用。
創(chuàng)新能力+運(yùn)營能力，ADC+IO，樂普生物既有鮮明的差異化優(yōu)勢，又有全面均衡的能力，一個ADC龍頭長成所需的各種條件均已初步成熟，更多里程碑的兌現(xiàn)留待時間驗(yàn)證。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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