誰將挑戰(zhàn)奧希替尼?

近日,強生宣布,EGFR/c-MET雙抗Rybrevant聯合第三代EGFR抑制劑Lazertinib頭對頭奧希替尼治療EGFR突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅲ期MARIPOSA研究獲得積極頂線數據。


時代的巨輪緩緩駛過,早年EGFR TKI市場,大家選擇“頭對頭”的藥物均為第一代藥物,如吉非替尼或厄洛替尼。隨著三代EGFR TKI的陸續(xù)上市,金標準的更迭早已對一線NSCLC市場提出了更高的要求,而奧希替尼則是其中的佼佼者。


2022年,奧希替尼全球銷售額達54.5億美元,居阿斯利康產品銷售額榜首,同時也是全球第六大抗腫瘤藥物。面對這一龐大市場,各大藥企當然不愿拱手相讓,一眾企業(yè)陸續(xù)開展了與奧希替尼的頭對頭試驗。


01

聯合化療挑戰(zhàn)單藥,
阿斯利康的自我升級

眾所周知,奧希替尼是阿斯利康的當家花旦。自2021年起全球銷售額突破50億美元,2022年銷售額達54.4億美元,同比增長8.5%。2023年上半年銷售額達29.2億美元,全年有望突破60億美元。

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圖1 奧希替尼全球銷售額(億美元)
數據來源:阿斯利康歷年年報

鑒于后來者頻頻向奧希替尼發(fā)起挑戰(zhàn),阿斯利康自然不愿將這一市場拱手讓出,研究奧希替尼聯合化療挑戰(zhàn)奧希替尼單藥,實現自我升級。

在FLAURA2研究中,相較于奧希替尼單藥,奧希替尼聯合化療一線治療非小細胞肺癌將中位PFS延長8.8個月,疾病風險降低38%。

在療效應答方面,奧希替尼聯合化療組的客觀緩解率(ORR)高達83%,相比奧希替尼單藥有明顯提升(76%)。

總的來看,FLAURA2的研究成果令人振奮,EGFRm NSCLC患者有望迎來更優(yōu)治療方案。

但TKI聯合化療能否替代傳統(tǒng)TKI仍難下判斷,一方面,聯用組的毒性明顯大于單藥組,三級及以上的毒性為53%和11%,且OS數據仍未成熟;另一方面,聯用組給藥模式并不方便,患者需要每三周到醫(yī)院接受化療。

奧希替尼聯合化療成為一線SOC依然為時過早。

02

制藥巨頭緊隨其后,
強生IgG1雙抗開展頭對頭

Rybrevant是強生旗下一款全人源的IgG1雙抗,FAB端分別靶向EGFR和cMet。Rybrevant具有三大作用機制:

第一,Rybrevant與腫瘤細胞表面的EGFR和c-Met受體結合,抑制EGFR和c-Met信號通路;

第二,Rybrevant可以降解EGFR和c-Met受體,直接從源頭上阻斷信號通路;

第三,Fc端介導的ADCC作用,招募免疫細胞殺滅腫瘤細胞。

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圖2 Rybrevant結構
圖片來源:強生官網

2021年5月21日,FDA加速批準了Rybrevant上市,用于治療鉑類化療后進展的EGFR外顯子20插入突變的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。

Rybrevant加速批準是基于Ⅱ期CHRYSALIS(NCT02609776)研究的結果,對81例接受含鉑化療期間或之后病情進展、攜帶EGFR外顯子20插入突變的NSCLC成人患者評估了Rybrevant的療效。疾病進展后均接受Amivantamab治療。體重<80kg的患者接受1050 mg劑量,體重≥80 kg患者的劑量為1400 mg。

結果顯示,Amivantamab治療顯示出持久的緩解:總緩解率(ORR)為40%,中位緩解持續(xù)時間(DOR)為11.1個月。在病情緩解的患者中,有63%緩解持續(xù)時間≥6個月。

Rybrevant一線治療NSCLC及奧希替尼耐藥后NSCLC均獲得積極頂線數據。除了一線治療NSCLC外,Rybrevant聯合第三代EGFR抑制劑lazertinib及化療治療奧希替尼耐藥后的非小細胞肺癌(NSCLC)患者的III期MARIPOSA-2研究于2023年9月獲得積極頂線數據。

03

國內進展積極,
翰森、同源康…

阿美替尼是翰森制藥旗下一款EGFR TKI藥物,在III期AENEAS研究中,相比吉非替尼組,阿美替尼組NSCLC患者的PFS顯著延長(19.3 vs.9.9個月),DOR亦顯著延長(18.1 vs.8.3個月)。

翰森制藥和EQRx對于阿美替尼寄予厚望。在2022年8月,EQRx啟動了阿美替尼的海外III期臨床試驗(TREBLE),對照組設置了阿美替尼+化療組和奧希替尼組。該研究計劃入組500名受試者,其中阿美替尼單藥組100名,阿美替尼+化療組200名,奧希替尼單藥組200名。但隨著EQRx和翰森制藥合作的中止,該研究的推進受到較大影響,截至2023年10月,實際僅招募8名患者。

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圖3 TREBLE研究試驗設計
圖片來源:Clinicaltrials

TY-9591是由浙江同源康醫(yī)藥股份有限公司自主研發(fā)一種高效、ATP競爭性、不可逆、可口服的第三代EGFR TKI,目前已完成Ⅰ期劑量爬坡和劑量擴展研究,正在開展一項對比奧希替尼一線治療EGFRm+NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究,該研究(FLETEO)于2022年6月啟動,計劃招募680名患者。

與已上市的甲磺酸奧希替尼相比,TY-9591具有相似的藥效和開發(fā)特性,但具有不同的藥物代謝特征,能顯著減少毒性代謝產物AZD5104(TY-9591-D1)的產生,降低毒副作用,具有更寬的臨床治療窗口。

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圖4 FLETEO研究試驗設計
圖片來源:Clinicaltrials

04

小結

誰能取代奧希替尼,勢必將瓜分超50億美元的巨額市場。目前,阿斯利康的奧希替尼聯合化療和強生的Rybrevant在一線NSCLC適應癥挑戰(zhàn)奧希替尼均達到PFS終點,有望改寫一線NSCLC的標準療法。國內翰森制藥的阿美替尼和同源康醫(yī)藥的TY-9591針對奧希替尼亦開展了Ⅲ期臨床研究,期待后續(xù)臨床數據的披露。


來源:藥智網 ,作者篤行

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