近日，和黃醫(yī)藥發(fā)布公告稱，呋喹替尼獲美國FDA批準，用于治療既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療、抗血管內皮生長因子（VEGF）治療，以及抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（若屬RAS野生型及醫(yī)學上適用）的成人轉移性結直腸癌患者。
值得一提的是，呋喹替尼是美國首個且唯一獲批用于治療經治轉移性結直腸癌的針對3種VEGF（VEGFR1/2/3）受體激酶的高選擇性抑制劑，且是通過優(yōu)先評審通道獲批。
呋喹替尼成功出海后，和黃醫(yī)藥還有哪些布局？
01
首款自研產品發(fā)力，
開辟“出?！敝?/span>
呋喹替尼是和黃醫(yī)藥自研的首款抗癌新藥，于2018年9月在國內獲批上市，用于治療轉移性結直腸癌（mCRC）患者，而當下呋喹替尼出海成功，使其成為首個中國原創(chuàng)出海的實體瘤小分子TKI。
據藥智數據查詢顯示，呋喹替尼在納入2019版《國家醫(yī)保目錄》后的首年，國內公立醫(yī)療機構銷售額大漲，增速達297.21%，且銷售額保持逐年增長，2022年達4.48億元人民幣；據和黃醫(yī)藥2023半年報顯示，上半年銷售額為5630萬美元，同比增長12%，在國內市場份額維持領先優(yōu)勢。
圖1 2019年-2022年，呋喹替尼國內公立醫(yī)療機構銷售額
圖片來源：藥智數據
“出?！笔菄a創(chuàng)新藥得到全球認可的必經之路，而呋喹替尼的國際市場前景也得到跨國藥企青睞。2023年1月，武田制藥與和黃醫(yī)藥達成獨家協(xié)議，獲得呋喹替尼中國內地、中國香港和中國澳門以外全球開發(fā)、商業(yè)化和生產權利，交易金額最高達11.3億美元，包含4億美元首付款，及里程碑付款，且外加基于凈銷售額的特許權使用費。
優(yōu)異的療效撕開了美國市場的口子，據國際多中心臨床3期試驗FRESCO-2研究數據顯示，691名患者（治療組461名，安慰劑組230名）中，治療組中位OS為7.4個月，安慰劑組為4.8個月；治療組中位PFS為3.7個月，安慰劑組為1.8個月；治療組的疾病控制率（DCR）為56%，而安慰劑組為16%。
值得一提的是，F(xiàn)RESCO-2研究是在美國、歐洲、日本及澳洲開展，2023年6月，呋喹替尼用于治療經治轉移性結直腸癌成人患者的上市申請獲歐洲EMA受理，2023年9月，同樣適應癥的上市申請又向日本PMDA提交。
美國外的市場更大，據國際癌癥研究機構IARC數據顯示，結直腸癌是全球第三大常見癌癥，2020年約造成超93.5萬例死亡，美國2023年預計新增15.3萬例，死亡5.3萬例，而歐洲在2020年就新增約52萬例，死亡約24.5萬例，日本在2020年則新增約14.8萬例，死亡6萬例。
此次在美獲批，加之歐洲和日本更大的市場迫切需求，將促使呋喹替尼在歐洲和日本的快速獲批。
此外，呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇用于二線治療晚期胃癌和胃食管結合部腺癌的上市申請，在2023年4月獲國家藥監(jiān)局受理，另據和黃醫(yī)藥2023半年報顯示，呋喹替尼還有多個適應癥臨床試驗在推進，其中，呋喹替尼聯(lián)合達伯舒（信迪利單抗）治療晚期子宮內膜癌在2023年7月被納入突破性治療品種。
圖2 呋喹替尼其他適應癥臨床進展
圖片來源：和黃醫(yī)藥2023半年報
隨著呋喹替尼國外市場的繼續(xù)拓展，以及新適應癥的即將獲批，將為其帶來市場的持續(xù)放量增長。
02
腫瘤領域的“急先鋒”，
已逐漸挑起大梁
自抗癌新藥呋喹替尼獲批上市以來，和黃醫(yī)藥的業(yè)績就上了新臺階，2020年走出之前連續(xù)兩年營收負增長的陰影，實現(xiàn)了11.27%的營收增幅，2021年和2022年，營收連續(xù)兩年創(chuàng)新高，2022年度營收已接近30億元人民幣。
圖3 和黃醫(yī)藥2016年-2022年業(yè)績情況
圖片來源：東方財富網
雖然歸母凈利潤持續(xù)為負值，但主要是和黃醫(yī)藥在腫瘤/免疫業(yè)務上，為建立潛在全球同類首創(chuàng)或同類最佳候選藥物，長期投入大量資源有關：2020年至2022年，腫瘤/免疫業(yè)務產生的公司應占凈虧損分別為1.76億美元、2.92億美元及3.85億美元，按同期匯率計算，已超過上圖對應年度的歸母凈利潤虧損額。
從研發(fā)投入上可以看出，和黃醫(yī)藥傾其所有，對腫瘤/免疫業(yè)務的巨大付出。
據和黃醫(yī)藥2022年報顯示，其它業(yè)務2020年至2022年產生的應占凈收益分別為7280萬美元、1.43億美元和5460萬美元，均被用于腫瘤/免疫業(yè)務，甚至在2021年出售白云山和黃資產，以專注于腫瘤/免疫新型療法。2018年至2022年，和黃醫(yī)藥研發(fā)開支持續(xù)增長，2022年達到3.87億美元，截至2022年已為腫瘤/免疫業(yè)務投入超過15.90億美元。
圖4 和黃醫(yī)藥2018年-2022年收入和支出情況
圖片來源：和黃醫(yī)藥2022年報
付出終歸有回報，和黃醫(yī)藥已獲批上市的4款藥物中，呋喹替尼、索凡替尼和賽沃替尼均為自主研發(fā)，且均通過優(yōu)先審批通道獲批，是國產新藥中有名的“替尼三將”。另一款產品他澤司他的來頭也不小，是由Ipsen授權和黃醫(yī)藥在中國研究、開發(fā)、生產及商業(yè)化的同類首創(chuàng)EZH2口服擬制劑，目前已作為臨床急需進口藥，在海南先行區(qū)獲批上市，以及在澳門也獲批上市，且香港的上市申請正在評審中。
表1 和黃醫(yī)藥已獲批上市產品
數據來源：和黃醫(yī)藥公告、藥監(jiān)局官網
產品市場動力十足，據和黃醫(yī)藥2023半年報顯示，4款產品上半年的銷售額，除賽沃替尼（沃瑞達）出現(xiàn)5%的同比下滑外，其它產品均實現(xiàn)同比增長，其中，索凡替尼（蘇泰達）和他澤司他（達唯珂）同比增長達66%和560%。
圖5 和黃醫(yī)藥已上市產品2023H1銷售情況
圖片來源：和黃醫(yī)藥2023半年報
和黃醫(yī)藥也正在加快索凡替尼和賽沃替尼“出?！边M程，據2023半年報顯示，索凡替尼除在中國開展的系列臨床試驗外，還在日本開展了神經內分泌瘤的單藥療法橋接研究，此外，索凡替尼的多項研究，在2023年美國臨床腫瘤學會(ASCO)和美國癌癥研究協(xié)會(AACR)年會上發(fā)布，其中，與特瑞普利單抗等聯(lián)合療法最引人關注。
圖6 索凡替尼其它臨床試驗進展
圖片來源：和黃醫(yī)藥2023半年報
據索凡替尼和特瑞普利單抗聯(lián)合用于多種晚期實體瘤的單臂2期研究數據顯示，在療效可評估的放射性碘難治性的分化型甲狀腺癌患者中，中位PFS為10.9個月，中位OS尚未達到（中位隨訪時間為22.1個月）；在療效可評估的子宮內膜癌患者中，中位PFS為5.4個月，12個月OS率為71.0%，且均顯示出可耐受的安全性特征。
盡管之前闖關美國和歐洲市場，因需進行國際多中心臨床試驗而暫緩，但國際多中心臨床試驗要的只是時間和資金的投入，從和黃醫(yī)藥在腫瘤業(yè)務的大力布局來看，筆者預計索凡替尼的國際多中心試驗將于未來不久開展。
賽沃替尼的進展也已取得實質性進展，2023年1月，賽沃替尼與奧西替尼的聯(lián)合療法已獲美國FDA授予快速通道資格，這是基于聯(lián)合療法的全球關鍵性2期SAVANNAH研究。
據SAVANNAH研究顯示，294名治療既往接受奧西替尼治療后疾病進展的表皮生長因子受體（EGFR）突變、間充質上皮轉化因子（MET）驅動的非小細胞肺癌患者，隨著MET異常水平升高，疾病緩解率有提高趨勢，客觀緩解率（ORR）為32%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為8.3個月，中位無進展生存期（PFS）為5.3個月；符合高MET異常水平閾值的108名患者，ORR為49%，中位DOR為9.3個月，中位PFS為7.1個月。
此外，賽沃替尼還在開展腎癌的全球性臨床試驗，目前已進展至3期階段，而與奧西替尼的聯(lián)合療法在2022年就已推進至全球性臨床3期。
“替尼三將”作為和黃醫(yī)藥進軍腫瘤領域的“急先鋒”，已逐漸挑起大梁，而和黃醫(yī)藥的產品“大部隊”還在后面。
03
候選管線豐富，
免疫領域雛形已現(xiàn)
據和黃醫(yī)藥2022年報顯示，和黃醫(yī)藥在全球腫瘤患者中進行約40項不同臨床研究，其中有超過15項3期臨床注冊及2期注冊意向研究。
HMPL-689是一種高選擇性小分子抑制劑，治療濾泡性淋巴瘤已被納入突破性治療品種，且已處于2期臨床階段；治療惰性非霍奇金/外周T細胞淋巴瘤已進展至1b期階段，研究結果在2023年歐洲血液協(xié)會(EHA)和國際惡性淋巴瘤會議(ICML)上發(fā)布。
據研究顯示，濾泡性淋巴瘤隊列的數據進一步成熟，中位隨訪時間為22.1個月，濾泡性淋巴瘤隊列中26名療效可評估患者的中位緩解持續(xù)時間（DOR）和無進展生存期（PFS）尚未達到；邊緣區(qū)淋巴瘤隊列中16名療效可評估患者中位DOR尚未達到，中位PFS為26.8個月。
HMPL-523是一種高選擇性Syk口服抑制劑，也被納入突破性治療品種，用于成人原發(fā)性血小板減少癥（ITP）的ESLIM-01中國關鍵性3期研究結果在2023年8月公布，顯示已達到持續(xù)應答率的主要終點及所有次要終點，預計在2023年底左右提交上市申請。
值得一提的是，和黃醫(yī)藥在之前的年報中提到，視中國3期研究的結果，決定是否在美國啟動1期免疫性血小板減少癥臨床試驗，目前，中國3期臨床結果積極，和黃醫(yī)藥又多了一款有“出?！睗摿Φ暮蜻x藥物。
除了上述獲批產品和候選藥物，和黃醫(yī)藥在腫瘤領域還有多款已進入臨床階段的管線產品，分別為HMPL-453、HMPL-306、HMPL-760、HMPL-295、HMPL-653、HMPL-A83和HMPL-415，其中，HMPL-453臨床最高階段為2期，其余均為1期。
04
小結
多年來，和黃醫(yī)藥一心一意做好腫瘤新藥的開發(fā)，其免疫領域雖處于創(chuàng)業(yè)初期，但隨著腫瘤業(yè)務步入軌道后，憑著之前做腫瘤新藥的“用情專一”，免疫領域何愁不能再出一個“替尼三將”組合先鋒。
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