阿爾茨海默病新藥國(guó)內(nèi)獲批，18萬每年

2024年1月9日，衛(wèi)材和渤健聯(lián)合開發(fā)的阿爾茨海默?。ˋD）新藥侖卡奈單抗（商品名：樂意保/Leqembi）在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于治療由阿爾茨海默病引起的輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。

Leqembi（lecanemab，侖卡奈單抗）是一款靶向腦內(nèi)β淀粉樣蛋白（Aβ）的單克隆抗體，2023年1月，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)leqembi用于治療阿爾茨海默病，2023年7月，F(xiàn)DA宣布在確認(rèn)臨床療效后，將leqembi轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)。

在中國(guó)，2023年10月，侖卡奈單抗通過海南省藥品監(jiān)督管理局審核落地海南博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)，定價(jià)每瓶3328元，規(guī)格 200 毫克（2 毫升）每瓶。按此價(jià)格，一個(gè)60公斤體重的患者月均治療費(fèi)用約2.17萬元，年治療費(fèi)用約26萬元。本次侖卡奈單抗獲NMPA批準(zhǔn)正式進(jìn)入中國(guó)，據(jù)北京日?qǐng)?bào)報(bào)道，該藥上市后預(yù)計(jì)定價(jià) 2508 元，即一個(gè) 60公斤體重的患者月均治療費(fèi)用約1.5萬元，年治療費(fèi)用約18萬，較此前便宜了四分之一。如果未來能進(jìn)入醫(yī)保，價(jià)格有望進(jìn)一步降低。

圖片來源：衛(wèi)材中國(guó)微信公眾號(hào)

首個(gè)針對(duì)病因的AD治療藥物

阿爾茨海默?。ˋD）是一種進(jìn)行性、不可逆的神經(jīng)退行性腦疾病，會(huì)導(dǎo)致患者智力障礙、精神異常、社會(huì)與生活功能喪失，嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知能力和正常生活。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，截至2018年，中國(guó)60歲以上的人口中，阿爾茨海默病患者有983萬人，輕度認(rèn)知障礙患者有3877萬人。而隨著我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)加快以及主要心血管疾病及相關(guān)因素流行趨勢(shì)增加等多種因素的影響，阿爾茨海默病的患病率和患者數(shù)量也呈逐年遞增的趨勢(shì)。據(jù)估計(jì)，到2050年，阿爾茨海默病患者人數(shù)將增至4000萬人。

但由于AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且臨床試驗(yàn)審核程序非常嚴(yán)苛，AD新藥研發(fā)業(yè)界公認(rèn)失敗率高，被稱為藥物研發(fā)“死亡谷”。

從全球范圍看，2003年NMDA受體抑制劑美金剛獲批后，該領(lǐng)域上市的新藥寥寥無幾，且爭(zhēng)議頗多。

2019年，綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名：九期一）在中國(guó)獲批，據(jù)研究報(bào)道GV-971的機(jī)理是靶向腦-腸軸，并通過調(diào)節(jié)腸道菌群的失衡和減少神經(jīng)炎癥來提高認(rèn)知能力。但該藥不少質(zhì)疑，且并未在中國(guó)以外的市場(chǎng)獲批。

在國(guó)外，Aβ假說是研究的熱點(diǎn)。Aβ蛋白沉積是AD患者的典型病理特征。Aβ是一種淀粉樣物質(zhì)，在正常人的大腦內(nèi)可以被清除掉。Aβ假說認(rèn)為，在人腦老化的過程中，由于某些原因?qū)е翧β分解障礙，這些淀粉樣物質(zhì)變?yōu)椴蝗苄缘矸蹣永w絲，隨著不溶性淀粉樣纖絲增多，形成彌漫性斑塊狀，慢慢地Aβ在腦內(nèi)過度沉積導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，導(dǎo)致認(rèn)知功能受損，從而導(dǎo)致AD。

基于這一假說，制藥巨頭展開了大量研究。然而，這些試驗(yàn)療法雖然能夠成功降低Aβ水平或者消除大腦中β-淀粉樣蛋白的沉積，但是對(duì)患者的認(rèn)知能力的衰退卻沒有幫助，讓?duì)?淀粉樣蛋白假說備受質(zhì)疑。

• 2012年，強(qiáng)生/輝瑞的單抗藥物bapineuzumab在3期臨床慘遭失??；

• 2017年，默沙東研發(fā)的小分子藥物Verubecestat（MK-8931） 3期臨床宣告失??；

• 2022年，羅氏的Gantenerumab 3期臨床研究失敗；

• 2023年，禮來宣布Solanezumab用于治療阿爾茨海默病患者的3期A4研究未達(dá)主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

2021年6月，衛(wèi)材/渤健研發(fā)的Aducanumab（商品名：Aduhelm）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療早期阿爾茨海默病，成為FDA自2003年以來獲批用于治療阿爾茨海默病的首個(gè)新藥。但該藥自審批時(shí)就曾爭(zhēng)議不斷，甚至有3位FDA咨詢委員會(huì)專家接連辭職，以示抗議。EMA于2021年12月拒絕批準(zhǔn)該藥在歐盟上市。而且美國(guó)醫(yī)保機(jī)構(gòu)嚴(yán)格限制了Aduhelm的報(bào)銷，銷售業(yè)績(jī)一直慘淡。

Leqembi（lecanemab，侖卡奈單抗）是衛(wèi)材/渤健研發(fā)的第二款A(yù)β單抗，是一種人源化免疫球蛋白IgG1單克隆抗體，通過直接干預(yù)阿爾茨海默病致病元兇，直接拮抗聚集的可溶性和不溶性Aβ，從而減少Aβ斑塊。

與Aduhelm結(jié)局不同，Leqembi于2023年7月獲得FDA完全批準(zhǔn)，成為FDA批準(zhǔn)的第一種也是目前唯一完全獲批的能通過這一作用機(jī)制延緩疾病進(jìn)展、降低認(rèn)知和功能衰退速度的療法。該藥物目前在美國(guó)市場(chǎng)的定價(jià)為2.65萬美元/年，衛(wèi)材預(yù)計(jì)2030年全球銷售額達(dá)到70億美元（1萬億日元）。

本次侖卡奈單抗在中國(guó)獲批，定價(jià)約18萬/年，與海外價(jià)格基本一致，將給國(guó)內(nèi)AD患者帶來更多治療選擇。

侖卡奈單抗在中國(guó)獲批，是基于包括中國(guó)在內(nèi)的全球大型3期研究Clarity AD。在Clarity AD研究中，侖卡奈單抗達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，且結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該藥表現(xiàn)出顯著的療效和良好的安全性，用藥3個(gè)月即降低Aβ負(fù)荷，主要終點(diǎn)18個(gè)月時(shí)臨床癡呆評(píng)分總和（CDR-SB1）下降了27%，其他所有的關(guān)鍵次要終點(diǎn)也具有顯著性結(jié)果。

圖片來源：衛(wèi)材官網(wǎng)

更多AD新藥有望在未來幾年內(nèi)獲批上市

除了侖卡奈單抗，還有多款A(yù)β及其他機(jī)制的阿爾茨海默病在研新藥有望在近幾年獲批上市。

據(jù)藥智數(shù)據(jù)，截至2024年1月1日，全球進(jìn)入臨床階段的阿爾茨海默病藥物364個(gè)，近三年有更新的有172個(gè)，靶向Aβ、微管相關(guān)蛋白tau(MAPT)最多。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

下面簡(jiǎn)要介紹其中幾款。

禮來：多納奈單抗（Donanemab）

禮來開發(fā)的靶向Aβ淀粉樣蛋白藥物多納奈單抗（Donanemab）被認(rèn)為有超越侖卡奈單抗的潛力。

2023年7，禮來公布了Donanemab的TRAILBLAZER-ALZ 2三期研究的完整結(jié)果，顯示Donanemab可顯著減緩早期癥狀性阿爾茨海默病(AD)患者的認(rèn)知和功能下降。主要終點(diǎn)指標(biāo)(iADRS)顯示donanemab延緩了認(rèn)知功能下降達(dá)35%，關(guān)鍵次要終點(diǎn)指標(biāo)（臨床癡呆評(píng)分， CDR-SB）顯示18個(gè)月后donanemab延緩下降36%，數(shù)字上看優(yōu)于侖卡奈單抗的27%。不過兩項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同，不能直接比較。而且多納單抗的臨床試驗(yàn)中有3名患者出現(xiàn)了淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常 （ARIA），隨后死亡。目前，禮來已在美國(guó)和中國(guó)提交多納奈單抗的新藥上市申請(qǐng)并獲得受理，很可能成為繼侖卡奈單抗之后的第二個(gè)Aβ單抗。

恒瑞：SHR-1707

恒瑞團(tuán)隊(duì)研發(fā)的Aβ單抗是國(guó)內(nèi)首款自研的抗Aβ單抗，于2022年3月進(jìn)入Ib期臨床試驗(yàn)。SHR-1707于2023年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)展示的最新研究結(jié)果整體表現(xiàn)符合預(yù)期。

除了抗淀粉樣蛋白藥物，還有很多新機(jī)制的在研新藥顯示出治療AD的潛力。

禮來：Remternetug

Remternetug是一款下一代N3pG淀粉樣蛋白抗體，靶向僅存在于腦淀粉樣蛋白斑塊中的淀粉樣β肽第3個(gè)氨基酸的焦谷氨酸修飾，也處于3期臨床開發(fā)階段。在2023年AD/PD 會(huì)議發(fā)布的報(bào)告顯示，remternetug用以治療輕度認(rèn)知功能障礙或輕至中度阿爾茨海默病患者的多中心、隨機(jī)、雙盲1期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果，中期分析結(jié)果顯示remternetug可快速且穩(wěn)定地清除淀粉樣斑塊。

渤健/Ionis：BIIB080

BIIB080（IONIS-MAPT）是一款在研反義寡核苷酸（ASO）療法，旨在靶向微管相關(guān)蛋白tau（MAPT）的mRNA以阻止tau蛋白的產(chǎn)生。藥物通過與編碼tau蛋白的mRNA結(jié)合，導(dǎo)致mRNA的降解和tau蛋白水平的下降。

在2023年10月舉辦的第 16 屆阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)(CTAD)會(huì)議上，渤健公布了BIIB080的1b期試驗(yàn)臨床積極結(jié)果。分析顯示，接受該療法患者展現(xiàn)認(rèn)知下降改善的趨勢(shì)。根據(jù)此積極結(jié)果，渤健已啟動(dòng)相關(guān)CELIA臨床2期試驗(yàn)。

通化金馬：琥珀八氫氨吖啶片

2023年9月，通化金馬發(fā)布公告稱，旗下琥珀八氫氨吖啶片用于治療輕、中度阿爾茨海默病的3期臨床試驗(yàn)已完成揭盲和主要數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，達(dá)到主要終點(diǎn)達(dá)到；在安全性上，試驗(yàn)藥物的不良事件及不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于兩個(gè)對(duì)照組。琥珀八氫氨吖啶片是一種新的乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有雙重膽堿酯酶抑制功能，可以同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶。

近兩年大熱的GLP-1藥物不僅在2型糖尿病和肥胖癥領(lǐng)域“大殺四方”，在AD領(lǐng)域也顯示出治療潛力。

目前已有研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病和2型糖尿病、GLP-1之間存在著千絲萬縷的關(guān)系，意味著GLP-1也可以在AD領(lǐng)域展現(xiàn)出治療潛力。

例如，諾和諾德的GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽，在研究中證明了可以減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。根據(jù)2023年AD/PD國(guó)際會(huì)議展示的II期ELAD研究結(jié)果顯示，使用利拉魯肽可以大大緩解輕度至中度AD疾病進(jìn)程中出現(xiàn)的大腦萎縮。與安慰劑相比，接受利拉魯肽治療的患者大腦的磁共振體積和認(rèn)知能力下降較慢。

2021年，諾和諾德啟動(dòng)了司美格魯肽是否能緩解早期阿爾茨海默病患者癥狀的大型3期試驗(yàn)，初步試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)在2025年產(chǎn)生。

國(guó)內(nèi)藥企，天境生物/石藥集團(tuán)的GLP-1 Fc融合蛋白TG103、北京質(zhì)肽生物的GLP-1受體激動(dòng)劑ZT002阿爾茨海默病適應(yīng)癥已獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。

2023年收獲首個(gè)上市藥物的CRISPR基因編輯，也在阿爾茨海默病領(lǐng)域展現(xiàn)潛力。在2023年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議上，兩項(xiàng)獨(dú)立的研究探討了基因如何增加患神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，以及編輯基因如何降低風(fēng)險(xiǎn)或保護(hù)大腦免受淀粉樣蛋白堆積的影響。

第一項(xiàng)研究來自加州大學(xué)圣地亞哥分校的Subhojit Roy實(shí)驗(yàn)室。該實(shí)驗(yàn)室正在開發(fā)一種針對(duì)淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的基因編輯策略。研究人員發(fā)現(xiàn)用CRISPR治療減少了β淀粉樣斑塊和相關(guān)炎癥標(biāo)志物的數(shù)量。他們還看到了神經(jīng)保護(hù)APP產(chǎn)品的增加。而且最重要的是，他們糾正了老鼠的行為和神經(jīng)系統(tǒng)功能缺陷，且沒有在正常小鼠身上觀察到任何不良副作用。

另一項(xiàng)研究來自阿姆斯特丹杜克大學(xué)教授，其主要候選藥物已被發(fā)現(xiàn)能在阿爾茨海默病患者的人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的微型大腦和人源化小鼠模型中“顯著降低”APOE-e4水平，且不改變其他中性或保護(hù)性APOE變體。

AD治療還有很多挑戰(zhàn)

侖卡奈單抗在臨床試驗(yàn)中觀察到的認(rèn)知衰退減緩是顯著但微小的，并且該藥物不會(huì)阻止疾病進(jìn)展。

而且此藥的效果也伴隨著副作用。超過五分之一的服藥患者出現(xiàn)腦腫脹或出血，其余患者沒有上述癥狀，但有時(shí)會(huì)出現(xiàn)頭痛、視力障礙和意識(shí)模糊。值得重視的是有五人出現(xiàn)大面積腦出血，三位服用抗凝血藥物的患者在試驗(yàn)臨床試驗(yàn)期間死亡，刊登在新英格蘭雜志的論文顯示死亡可能和同時(shí)服用抗凝血藥物有關(guān)。

另外，侖卡奈單抗在美國(guó)市場(chǎng)的定價(jià)為2.65萬美元/年，國(guó)內(nèi)約為18萬元/年。