恒瑞給了核藥市場一個「小震撼」

隨著核藥領域的爆火，“醫(yī)藥一哥”恒瑞早已按捺不住、毅然入局，連央視《新聞聯(lián)播》都開始報道此事。

近日，天津恒瑞牽頭組建的天津市放射性藥物創(chuàng)新聯(lián)合體作為天津加快推進科技成果轉(zhuǎn)化的典型案例登上央視《新聞聯(lián)播》。

事實上，天津恒瑞成立僅3年多，已經(jīng)在核藥布局方面已多次迎來重大進展，包括取得放射性藥品生產(chǎn)許可證、推進4款核藥進入臨床以及獲批籌建依托于天津恒瑞的天津市核素精準診療藥物重點實驗室等。

2024年伊始，恒瑞給了核藥市場一個小“震撼”。

手握4款臨床核藥產(chǎn)品

核藥指的是一類含放射性核素，用于醫(yī)學診斷或治療的特殊藥物。在核藥的細分賽道中，RDC（放射性核素偶連藥物）已經(jīng)脫穎而出。

RDC藥物從廣義上可以分為抗體靶向的核素抗體偶聯(lián)藥物（RAC），以及基于小分子（包括多肽）的核素偶聯(lián)藥物。與ADC相比，RAC相當于將ADC“抗體+連接子+毒素”三部分結(jié)構(gòu)中的毒素替換成為了核素。

RDC可以通過將放射性同位素與直接向癌細胞提供輻射的靶向分子連接起來，實現(xiàn)癌癥的精確靶向，顯著的增加抗腫瘤功效，同時減少對健康組織的影響。

2020年11月26日，恒瑞醫(yī)藥全資成立子公司天津恒瑞，成立僅3年多，天津恒瑞已推進4款RDC進入臨床，包括2款診斷用藥鎵[⁶⁸Ga]伊索曲肽注射液、HRS-9815注射液以及2款治療用藥镥[¹⁷⁷Lu]氧奧曲肽注射液、HRS-4357注射液[1]。

鎵[⁶⁸Ga]伊索曲肽注射液用于已確診或疑似高分化胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成人患者PET（正電子發(fā)射斷層掃描）成像，以定位生長抑素受體過表達的原發(fā)腫瘤及其轉(zhuǎn)移灶，于2023年6月份進入III期臨床。

HRS-9815注射液擬用于成人前列腺癌患者的PSMA陽性病灶的PET診斷，于2023年7月份獲批臨床。

镥[¹⁷⁷Lu]氧奧曲肽注射液是由諾華研發(fā)的一款放射性精準治療藥物，2017年諾華以39億美元收購獲得，2022年以3類仿制化藥申報臨床。目前該藥物在國內(nèi)已進入臨床III期階段，用于治療晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。

HRS-4357是由恒瑞研發(fā)的一款治療性核藥，用于治療既往接受過AR通路抑制劑和紫杉烷類化療的PSMA陽性的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，于2023年7月份獲得NMPA批準臨床，目前正在開展I期臨床試驗。

天津恒瑞致力于打造腫瘤診療一體化核素藥物的研發(fā)轉(zhuǎn)化平臺，上述鎵[⁶⁸Ga]伊索曲肽注射液與镥[¹⁷⁷Lu]氧奧曲肽注射液為恒瑞在核藥領域布局的首對放射性精準“診療一體化”產(chǎn)品，上市后有望為國內(nèi)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者帶來新的治療方案。

國產(chǎn)核藥迎來收獲期

由于存在進入壁壘高和行業(yè)集中度高等問題，國內(nèi)的核醫(yī)學起步較晚，直到2023年9月15日，先通醫(yī)藥的用于測定阿爾茨海默病和其他認知功能下降成年患者腦內(nèi)Aβ神經(jīng)炎性斑塊的水平的氟[¹⁸F]貝他苯注射液獲得NMPA正式批準，成為國內(nèi)核醫(yī)學領域近20年首個獲批上市的新藥，對我國核醫(yī)學發(fā)展有著里程碑般的意義。

雖然起步較晚，但是近幾年在國內(nèi)政策支持以及國內(nèi)研發(fā)水平提高的情況下，國內(nèi)的核藥發(fā)展迅速，臨床上有多款在研的核藥產(chǎn)品，用于診斷或治療（圖1）。

圖1 國內(nèi)部分在研的核藥產(chǎn)品

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、各公司官網(wǎng)等公開資料

智核生物的智舒嘉是國內(nèi)首個重組人促甲狀腺激素，可快速提高體內(nèi)的促甲狀腺激素水平，用于分化型甲狀腺癌患者術后¹³¹I清甲治療和甲狀腺癌患者術后隨訪期間血清甲狀腺球蛋白（Tg）診斷

智舒嘉的新藥上市申請已于2022年7月獲CDE受理，目前已經(jīng)在補充資料序列，處于質(zhì)量標準復核階段，即將獲批上市。

基于此，近期華潤九新與智核生物就智舒嘉獲NMPA批準后的商業(yè)化推廣簽署業(yè)務合作協(xié)議，華潤九新將獲得智舒嘉在中國甲乳外科市場的獨家市場推廣權(quán)益[2]。

⁹⁹mTc-3PRGD2是由北京大學王凡教授領銜的佛山市科技創(chuàng)新團隊所研制的中國首個核醫(yī)學腫瘤顯像診斷1類新藥，也是國際上第一個用于SPECT顯像診斷的廣譜腫瘤顯像劑。

2022年1月7日，在北京大學醫(yī)學部舉行了⁹⁹mTc-3PRGD2臨床III期試驗結(jié)果發(fā)布會，大會報道了⁹⁹mTc-3PRGD2的臨床III試驗達到了主要終點和次要終點。

與PET影像技術相比，SPECT顯像臨床檢測費用大約是PET影像檢測費用的1/10，⁹⁹mTc-3PRGD2的研制成功將改變核醫(yī)學SPECT/CT影像技術不能用于腫瘤診斷、分期和療效評價的技術現(xiàn)狀和傳統(tǒng)認知，顯著降低腫瘤臨床檢查費用，造福廣大群眾。

氟[¹⁸F]阿法肽注射液是由廈門大學分子影像暨轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究中心研發(fā)后轉(zhuǎn)讓給施美康藥業(yè)的靶向αvβ3的PET顯像劑，于2018年9月13日獲批進入臨床試驗，用于配合正電子發(fā)射斷層成像技術（PET）可用于整合素avb3高表達腫瘤的早期診斷并指導腫瘤精準治療，

¹⁸F-APN-1607是由新旭醫(yī)藥研發(fā)的tau蛋白示蹤劑產(chǎn)品，用于阿爾茨海默癥（AD）診斷，于2020年10月份獲批進入III期臨床。

2022年12月份，東誠藥業(yè)購買了新旭醫(yī)藥的¹⁸F-APN-1607的臨床批件和研發(fā)資料，并獲得該產(chǎn)品在中國大陸地區(qū)的臨床開發(fā)、生產(chǎn)和市場銷售的獨家權(quán)利。

緊接著，2023年12月底，東誠藥業(yè)宣布提前完成¹⁸F-APN-1607的臨床III期受試者全部入組，后續(xù)將進行臨床總結(jié)，上市申請等工作。

先通醫(yī)藥自主研制得镥[¹⁷⁷Lu]氧奧曲肽注射液是國內(nèi)首個肽受體放射性核素療法（PRRT）治療藥物，于2022年3月獲得NMPA的臨床III期試驗批件，隨后8月份首例受試者順利完成隨機入組，并于9月24日順利完成給藥，用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤[3]。

諾華引領全球核藥研發(fā)“狂潮”

隨著2013年拜耳研發(fā)的鐳233藥物Xofigo獲批上市，核藥正式走進大眾視野。

近幾年隨著諾華的Lutathera和Pluvicto的成功，核藥再次引起重視，在產(chǎn)能受限的情況下，Pluvicto在2023年前三個季度銷售額達到7.07億美元，2023年有望突破十億美元大關，躋身重磅炸彈行列。

諾華預計在解決產(chǎn)能問題之后，2024年以后每年至少供應25萬劑Pluvicto，銷售峰值將達到20億美元。

Pluvicto上市不到兩年的時間就取得如此亮眼的成績，讓人們不得不感嘆核藥的吸金能力。

以Lutathera、Pluvicto為代表的RDC藥物進一步提振了業(yè)界對于核藥的信心，推動核藥市場從診斷性核藥加速走向治療性核藥。

據(jù)不完全統(tǒng)計，截至目前，F(xiàn)DA批準了10個RDC上市，包括8款PET診斷藥和2款治療藥。

除了拜耳和諾華外，全球也有很多藥企在從事RDC藥物的研發(fā)，如BMS以41億美金的溢價收購成立僅三年多的核藥公司RayzeBio[4]。

目前RayZeBio管線中僅有3款產(chǎn)品，其中進展最快、也最受期待的是RYZ101（圖2）。

RYZ101是一款靶向生長抑素受體2（SSTR）的RDC藥物，它選擇了α粒子放射性同位素錒-225（Ac225）作為核素。

圖2 RayZeBio的研發(fā)管線

圖片來源：RayZeBio的官網(wǎng)

與傳統(tǒng)核藥選擇的β粒子相比，α粒子可以提供高400倍的能量，更容易使DNA雙鏈斷裂，更好殺滅腫瘤細胞，同時安全性也可能更好。

2023年10月份，禮來也以14億美金溢價87%收購Point Biopharma進軍核藥領域[4]。

Point也有三款藥物在臨床開發(fā)階段，包括PNT2002、PNT2003和PNT2004。PNT2002是一種靶向PSMA放射配體療法，用于激素治療進展后的mCRPC患者。PNT2003是一種靶向SSTR放射配體療法，用于治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者。PNT2004是一種靶向FAP-放射配體療法，正在進行一期FRONTIER試驗用于治療膽管上皮癌和結(jié)直腸癌等（圖3）。

圖3 Point Biopharma的研發(fā)管線

圖片來源：Point Biopharma的官網(wǎng)

除此之外，羅氏也于2023年9月份與PeptiDream達成一項超10億美金新的多靶點合作與許可協(xié)議，雙方將致力于新型大環(huán)肽-放射性同位素（peptide-RI）偶聯(lián)物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)，由此羅氏進入核藥領域[6]。

PeptiDream是多肽領域領軍企業(yè)，開發(fā)了專有的多肽發(fā)現(xiàn)平臺（PDPS）技術，通過構(gòu)建十萬億規(guī)模的肽庫，建立自動化平臺，可實現(xiàn)快速（約1個月）篩選目標化合物，篩選成功率大于95%。

結(jié)語

與其余藥物相比，核藥有可視化、可定量化和耐藥性表現(xiàn)更佳等優(yōu)點，在國家政策和核藥技術進步等支持下，核藥迎來了春天。

國內(nèi)外有很多藥企布局核藥的研發(fā)，診斷性核藥也在向治療性核藥傾斜，創(chuàng)新性核藥也得到大力發(fā)展，諾華的Pluvicto引領全球創(chuàng)新型RDC藥物的發(fā)展，在資本寒冬里，核藥市場逆勢生長。

6.PeptiDream Announces Collaboration and License Agreement with Genentech for the Discovery and Development of Novel Peptide-Radioisotope Drug Conjugates

來源：藥智網(wǎng) ，作者抒揚

聲明：本文觀點僅代表作者本人，不代表煜森資本立場，歡迎在留言區(qū)交流補充。如需轉(zhuǎn)載，請注明文章作者和來源。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請在本平臺留言。