在經(jīng)歷了IPO冰凍時期后，生物技術(shù)行業(yè)似乎迎來了反轉(zhuǎn)。
1月25日，CG Oncology成為首家于2024年成功IPO的生物科技公司。值得注意的是，其通過此次IPO募集了3.8億美元，超出了原先2億美元的預(yù)期。
超預(yù)期的表現(xiàn)，也延續(xù)到二級市場。上市首日開盤后，CG Oncology股價持續(xù)上揚，最終收漲超95%。目前，CG Oncology最新市值達到22.24億美金。
當然，CG Oncology之所以受到市場追逐，離不開其自身因素。目前，其核心管線Cretostimogene已經(jīng)進入三期臨床，有成為膀胱癌領(lǐng)域攪局者的潛力。
本質(zhì)上，這也是市場對于膀胱癌領(lǐng)域的看好。
不僅是CG Oncology，同樣具有成為該領(lǐng)域攪局者的ImmunityBio，去年第四季度股價漲幅接近2倍，最新市值達到21.97億美元。
很顯然，這些biotech的出色表現(xiàn)預(yù)示著，膀胱癌市場的追逐賽已經(jīng)拉開帷幕。
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一個值得期待的藍海
CG Oncology深耕的膀胱癌，稱得上是藍海市場。
首先，是較大的患者群體規(guī)模。從發(fā)病率來看，膀胱癌并不居前，是美國的第六大癌種，年新增患者在8.2萬人左右。不過，由于復發(fā)率高等因素導致，存量患者規(guī)模龐大，僅美國就達到了72.5萬人。
因此，膀胱癌等患者基數(shù)并不小，潛在治療需求也會極其旺盛。根據(jù) Evaluate Pharma數(shù)據(jù)，到2028年，全球膀胱癌治療市場將達到99億美元。
其次，是治療手段相對有限。
當前，對于早期膀胱癌（非肌層浸潤性，NMIBC）患者的常規(guī)治療手段是手術(shù)，在接受手術(shù)治療后，還要接受一年的膀胱灌注藥物治療，主要是卡介苗，這可以降低進展和復發(fā)的風險。
但實際上，大約50%的卡介苗患者群體會復發(fā)。在這之后，需要繼續(xù)接受卡介苗的灌注治療，或者改用其它藥物。遺憾的是，“其它藥物”稀缺且痛點明確。
目前，獲批上市的“其它藥物”，包括化療、PD-1抗體K藥和基因療法firadenovec。其中，最弱的是化療藥物，針對卡介苗難治性NMIBC患者，完全緩解率只有18%。
K藥的效果也是差強人意。根據(jù)名為KEYNOTE-057的2期臨床研究數(shù)據(jù)，K藥呈現(xiàn)效果高開低走的特點：治療3個月時完全緩解率高達41%，治療1年時這一數(shù)字下降到19%。
并且，K藥治療組的安全性問題非常突出，大約26%的患者出現(xiàn)了3級以上毒副作用，10%的患者因為安全性問題不得不停藥。
Firadenovec的bug，則是療效相對有限的同時，復發(fā)率極高。在卡介苗無反應(yīng)的NMIBC患者隊列中，51%的CIS患者在首次給藥后3個月內(nèi)達到完全緩解。
然而3年隨訪數(shù)據(jù)顯示，在3個月時完全緩解的患者中，只有25.5%（55人中有14人）沒有高級別復發(fā)。并且，AAV病毒載體帶來的安全性、反復暴露會產(chǎn)生中和抗體等問題，也會限制該藥物在臨床中的使用。
對于患者來說，若后續(xù)手段依然無效，他們就要面臨切除膀胱的命運，一輩子與尿袋相伴。很顯然，這會給患者帶來極大的不適。在美國，只有大約6%的患者愿意切除膀胱。
因此，在膀胱癌領(lǐng)域，存在著極大的未滿足治療需求，一款行之有效的療法將會極具想象空間。CG Oncology之所以受到市場追捧，也正是因其具有在該領(lǐng)域脫穎而出的潛力。
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一種有潛力的療法
CG Oncology唯一的管線是溶瘤病毒療法Cretostimogene。根據(jù)其設(shè)計來看，具備雙重打擊腫瘤細胞的能力。
一方面，Cretostimogene插入E2F-1啟動子，能夠選擇性裂解Rb調(diào)控缺陷的腫瘤細胞，而不是具有完整Rb通路的健康細胞；
另一方面，Cretostimogene還嵌入了細胞因子粒細胞-巨噬細胞集落基因刺激因子（GM-CSF）。GM-CSF被廣泛認為是長期抗腫瘤活性的有效刺激劑，CG Oncology這一設(shè)計也是希望該藥物，能夠發(fā)動免疫系統(tǒng)去對腫瘤細胞產(chǎn)生殺傷力。
目前，Cretostimogene已經(jīng)進入到了3期臨床，并展現(xiàn)了響應(yīng)率高、治療效果好、安全性高的特點。根據(jù)其正在進行的3期臨床BOND-003試驗，截至期中分析節(jié)點，66例患者中有50例（75.7%）在給藥后達到完全緩解，并且反應(yīng)時間比較持久。
其中，42名（84.0%）保持了至少三個月的反應(yīng)，32名（74.4%）保持了至少六個月的反應(yīng)。而在一開始治療后沒有反應(yīng)的患者，后續(xù)繼續(xù)給藥也有可能達到完全緩解的效果?？偟膩碚f，該療法三個月緩解率為68.2%，6個月的完全緩解率為63.6%。
從單藥效果來看，Cretostimogene無疑要優(yōu)于firadenovec、K藥。
并且，該療法的安全性突出。在期中分析時候，并未出現(xiàn)3級或更高級別的TRAE，也沒有因TRAEs而停止治療的情形發(fā)生。
基于優(yōu)異的療效與安全性，Cretostimogene也獲得了FDA授予的突破療法認證和快速通道資格。很顯然，在膀胱癌藍海市場上，Cretostimogene是一位值得期待的選手。
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一場未完成的競賽
當然，膀胱癌市場的競賽，遠未到達終點。就目前來看，該領(lǐng)域療效的突圍仍將繼續(xù)，最核心的目標是覆蓋更廣泛的群體：
從高?？ń槊鐭o反應(yīng)的NMIBC，到未接受卡介苗的高風險NMIBC，再到更晚期的肌肉浸潤性膀胱癌（MIBC）。
達成這一路徑的方式并不少。就目前來看，全球諸多藥企將會圍繞不同機制藥物展開攻堅。例如，僅在高危非肌層浸潤性膀胱癌的后期試驗，有諸多潛力選手。
ImmunityBio靶向IL-15的融合蛋白N-803，就是潛在黑馬。N-803聯(lián)合卡介苗的研究中，伴有或不伴有乳頭狀腫瘤（CIS隊列）的患者顯示了71%的完全緩解率，中位持續(xù)時間為24個月。在乳頭狀腫瘤組中（非CIS隊列），1年時的無病率為57%，2年時為48%。
總的來說，很大一部分患者（CIS隊列中91%，非CIS隊列中95%）能夠暫時避免膀胱切除術(shù)，并且聯(lián)合治療的安全性也不錯，沒有報告與治療相關(guān)的嚴重副作用。
長遠來看，聯(lián)合療法探索，勢必會把競爭推向更高的維度。當前，Cretostimogene也在聯(lián)合PD-1抑制劑（K藥、O藥），希望找到一個更佳拍檔。
當然，除了療效與安全性，還有一些額外的因素，可能需要藥企們?nèi)ソ鉀Q。
例如，去卡介苗化就是一個值得探索的方向。因為入局者少且生產(chǎn)周期較長等因素，卡介苗在美國一直處于短缺狀態(tài)。
當前，美國市場供應(yīng)的卡介苗僅占需求的70%左右，未來可能還會持續(xù)緊缺。如果新療法的優(yōu)勢建立在聯(lián)合卡介苗的基礎(chǔ)之上，那么未來的商業(yè)化勢必會受到影響。
與此同時，依從性更高的治療手段，也是值得探索的一個方向。
包括Cretostimogene在內(nèi)，核心給藥方式還是灌注治療（從尿道插入導管，再通過導管慢慢注入藥物），過程相對痛苦，并且容易誘發(fā)一些不良反應(yīng)。因此，尋找更便捷的給藥方式，將會是持續(xù)存在的主題。
總的來說，膀胱癌藥物市場，必然會是持續(xù)向上的領(lǐng)域。在這個過程中，國內(nèi)藥企也不會缺席。
例如，樂普生物便引進了Cretostimogene，并且手握PD-1、ADC等諸多聯(lián)合療法的潛在選手，或許能在不遠的將來給國內(nèi)患者帶來更好的治療選擇。
另外，包括亞虹醫(yī)藥在內(nèi)的選手，也在通過自主研發(fā)的形勢，希望帶來更好的手段。例如，亞虹醫(yī)藥的口服MetAP2抑制劑唯施可，有望給全球患者帶來療效和依從性的改善。
未來，國內(nèi)藥企復制CG Oncology式神話也并非不可能。
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