1月29日，行業(yè)媒體Fierce Pharma發(fā)布《2024年最受期待上市的十大藥物》文章。分析師測算，這十款藥物2028年潛在銷售總額將達到152億美元，與2023年榜單的175億美元相比有所下降。
其中，Karuna Therapeutics開發(fā)的精神分裂癥藥物KarXT以28億美元的銷售預期位居榜首。BMS在2023年底斥資140億美元收購Karuna，一定程度上佐證了KarXT廣闊的市場潛力。此外，阿爾茨海默癥新藥Donanemab已經(jīng)連續(xù)3年上榜，肺動脈高壓藥物Sotatercept也是第二次進入榜單。非酒精性脂肪性肝炎藥物Resmetirom、新一代TROP2 ADC等產(chǎn)品同樣備受市場期待。來源：FiercePharma（醫(yī)藥魔方整理）KarXT是由Karuna開發(fā)的一款在研毒蕈堿抗精神病藥，可用于治療精神分裂癥和阿爾茨海默癥導致的精神病。通過新穎的作用機制，KarXT在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中充當雙重M1/M4毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑，被認為可以改善精神分裂癥的陽性、陰性和認知癥狀。與現(xiàn)有的治療方法不同，KarXT不會直接阻斷多巴胺受體，代表了治療精神分裂癥的潛在新方法。2021年11月，再鼎醫(yī)藥與Karuna簽訂獨家許可協(xié)議，獲得了在大中華區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化KarXT的權益。2023年12月，BMS與Karuna達成協(xié)議，以每股330美元現(xiàn)金收購后者，總價為140億美元。目前，KarXT用于治療成人精神分裂癥的新藥申請（NDA）已被美國FDA受理，PDUFA日期為2024年9月26日。Donanemab：有望為阿爾茨海默癥提供更好選擇Donanemab是一款與β淀粉樣蛋白亞型N3pG結(jié)合的單克隆抗體。它能夠與阿爾茨海默癥（AD）患者大腦中沉積中的β淀粉樣蛋白結(jié)合，從而促進患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊的清除。2023年5月，禮來宣布Donanemab治療早期癥狀性AD患者的III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究達到了主要終點。結(jié)果表明，Donanemab能顯著減緩早期癥狀性AD患者的認知功能下降，近一半受試者（47%）在1年內(nèi)沒有疾病進展（定義為臨床癡呆評分沒有下降），而安慰劑組這一比例為29%。禮來已經(jīng)在2023年第2季度向FDA遞交Donanemab的上市申請，并尋求了加速批準。Resmetirom是一款口服、選擇性甲狀腺激素受體（THR）-β激動劑。THR-β在人體肝臟中高表達，能夠調(diào)節(jié)脂代謝，降低LDL-C、甘油三酯和致動脈粥樣硬化性脂蛋白水平。此外，THR-β還可以通過促進脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發(fā)生來減少脂肪毒性并改善肝功能，進而減少肝臟脂肪。因此，THR-β激動劑具備調(diào)控多種肝臟代謝通路來治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的潛力。2023年6月，Madrigal宣布已向FDA滾動提交Resmetirom用于治療伴有肝纖維化的NASH患者的新藥申請（NDA）。預計FDA將在2024年3月14日前作出審批決定。此前4月，F(xiàn)DA已授予其突破性療法資格。Sotatercept：潛在first-in-class肺動脈高壓藥物Sotatercept是一款ACVR2A-Fc融合蛋白 ，由人Activin受體IIA的胞外結(jié)構域與IgG1的Fc結(jié)構域融合而成，可以結(jié)合和捕獲TGF-β家族配體（TGF-β配體陷阱），進而恢復BMPR-2信號通路的平衡。由于BMPR-II信號的失衡是肺動脈高壓（PAH）的驅(qū)動因素，Sotatercept以此機制達到緩解肺動脈高壓患者炎癥的治療目的。2021年9月，默沙東以115億美元收購Acceleron，獲得該產(chǎn)品。2023年8月，默沙東在公布Q2財報時披露，已向FDA遞交Sotatercept的生物制品許可申請（BLA）。預計FDA將在2024年3月26日前作出審批決定。Datopotamab deruxtecan：阿斯利康和第一三共又一重磅ADCDatopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一款靶向TROP2的在研抗體偶聯(lián)藥物（ADC），采用第一三共專有的DXd ADC技術設計，由人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體（與札幌醫(yī)科大學合作開發(fā)）通過可裂解的四肽連接子，與拓撲異構酶I抑制劑有效載荷（喜樹堿類衍生物）連接組成。目前，阿斯利康和第一三共正在全球范圍內(nèi)進行一項名為TROPION的系列開發(fā)項目，該開發(fā)項目包括12項以上研究，旨在評價Dato-DXd治療多種腫瘤（包括NSCLC、三陰性乳腺癌和激素受體陽性、HER2陰性乳腺癌）的療效和安全性，預計將在今年向FDA遞交肺癌和乳腺癌的上市申請。
Acoramidis：新一代TTR穩(wěn)定劑Acoramidis是一款在研口服甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白（TTR）穩(wěn)定劑，旨在有效穩(wěn)定TTR四聚體，從而阻止引起TTR淀粉樣變的一系列分子變化。2023年7月，BridgeBio報告了Acoramidis用于治療甲狀腺素淀粉樣心肌?。ˋTTR-CM）的III期ATTRibute-CM研究的積極結(jié)果，主要終點指標有高度統(tǒng)計學意義的改善。2023年12月，BridgeBio向FDA遞交了Acoramidis用于治療心肌病ATTR-CM患者的新藥上市申請。mRNA-1345：潛在全球首款RSV mRNA疫苗mRNA-1345是一款編碼病毒穩(wěn)定融合前F糖蛋白的mRNA疫苗，與融合后狀態(tài)相比，可引起更優(yōu)的中和抗體反應。它使用與Moderna的新冠疫苗相同的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送，包含優(yōu)化的蛋白和密碼子序列，被開發(fā)用于治療呼吸道合胞病毒（RSV）感染。2023年10月，Moderna宣布已向FDA遞交mRNA-1345的生物制品許可申請（BLA），同時使用優(yōu)先審評券（PRV）來加速上市。Anktiva是一種新型IL-15超級激動劑復合物，由IL-15突變體（IL-15N72D）與IL-15受體α/IgG1 Fc融合蛋白結(jié)合而成。其作用機制是通過β-γ-T細胞受體結(jié)合直接特異性刺激CD8+T細胞和NK細胞，同時避免Treg刺激。與體內(nèi)的天然非復合IL-15相比，Anktiva具有更好的藥代動力學特性、更長的淋巴組織存活時間和更強的抗腫瘤活性。2022年7月，Anktiva首次申報上市，用于治療卡介苗（BCG）無反應的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）原位癌（CIS）患者。但由于FDA在審查中發(fā)現(xiàn)了一些缺陷，該BLA未能得到批準。2023年10月，ImmunityBio重新提交了該藥物的BLA，PDUFA日期為2024年4月23日。Ensifentrine：十多年來潛在首款全新機制COPD藥物Ensifentrine是一款first-in-class磷酸二酯酶3/4（PDE3/4）雙重抑制劑，可最大限度地降低脫靶效應。這種獨特的雙重抑制使其憑借單一化合物即可兼具支氣管擴張與抗炎活性，與其他治療慢性阻塞性肺?。–OPD）的皮質(zhì)類固醇和β2受體激動劑等藥物相區(qū)分開來。Ensifentrine還能激活囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)子（CFTR），有利于降低粘液粘度和改善粘膜纖毛清除，賦予了其在囊性纖維化、哮喘和其他呼吸系統(tǒng)疾病中的應用潛力。2021年6月，Verona與優(yōu)銳醫(yī)藥達成一項協(xié)議，授予優(yōu)銳醫(yī)藥在大中華區(qū)臨床開發(fā)和商業(yè)化Ensifentrine的獨家權利。2023年9月，Ensifentrine用于維持治療COPD的新藥上市申請獲FDA受理，PDUFA日期為2024年6月26日。如果獲得批準，Ensifentrine有望成為COPD領域十多年來批準的全新機制藥物。Imetelstat：潛在first-in-class端粒酶抑制劑Imetelstat是一種在研的端粒酶抑制劑，可與端粒酶結(jié)合并抑制其活性，用于阻斷髓系惡性血液病中惡性干細胞和祖細胞不受控制的增殖，從而治療骨髓增生異常綜合征（MDS）和骨髓纖維化（MF）。2023年8月，Geron已經(jīng)向美國FDA遞交了Imetelstat的新藥上市申請,用于治療低風險MDS患者的輸血依賴性貧血，PDUFA日期為2024年6月16日。
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