AAV的天價盛宴，誰是座上賓？

與普通療法相比，細(xì)胞和基因療法（CGT）療效更高，且擁有優(yōu)先審評、加速審評、附條件審評等一系列支持，近幾年成為繼小分子和抗體藥物之后最炙手可熱的生物科技領(lǐng)域之一，即使在資本遇冷的行業(yè)逆行期中仍保有較高熱度。

通?；蛑委熜枰獙⒅委熜曰騻魉偷饺梭w內(nèi)的細(xì)胞中，這個過程就需要一個載體，廣泛應(yīng)用的病毒載體包括腺病毒載體（ADV）、慢病毒載體（LV）、單純皰疹病毒載體（HSV）、痘病毒載體（PV）及腺相關(guān)病毒載體（AAV）。

AAV是目前發(fā)現(xiàn)的一類結(jié)構(gòu)最簡單的單鏈DNA病毒，以特有的優(yōu)勢被視為最有前途的基因治療載體，已經(jīng)被應(yīng)用于多項(xiàng)罕見遺傳病的臨床試驗(yàn)，涵蓋眼病、血液病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多個領(lǐng)域，隨著國內(nèi)外企業(yè)的加入，AAV正迎來高速發(fā)展期。

AAV：CGT的高頻載體

AAV是一種無包膜單鏈DNA病毒，由蛋白衣殼（capside）和長度為4.7kb的單鏈DNA基因組構(gòu)成，而蛋白衣殼又由VP1，VP2，和VP3三個亞基組成，最早于1965年首次在實(shí)驗(yàn)室的腺病毒制劑中被發(fā)現(xiàn)。

在經(jīng)歷了長達(dá)20多年的基礎(chǔ)理論研究之后，AAV載體的神秘面紗逐漸被揭開，并于1995年首次用于治療人類的囊性纖維化病，21世紀(jì)后，越來越多的AAV血清型（AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9）被發(fā)現(xiàn)。

不同的AAV血清型具有不同的衣殼蛋白以及特殊的空間結(jié)構(gòu)，AAV的免疫原性和組織靶向性都取決于AAV亞型或血清型，AAV2是發(fā)現(xiàn)最早且最常使用的AAV血清型，AAV9緊隨其后，不同的AAV血清型對組織的靶向性不同，其中AAV8主要靶向肝臟，AAV9主要靶向心臟，AAV1、AAV6和AAV7主要靶向骨骼肌。

目前基因療法使用的病毒載體包括AAV、腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒、皰疹病毒，AAV基因療法具有安全性高、長效性、宿主范圍廣、不整合宿主基因組等優(yōu)勢，一旦進(jìn)入細(xì)胞后，它可以引導(dǎo)細(xì)胞制造（表達(dá)）某種特定的蛋白質(zhì)，與其他來源的病毒載體相比，當(dāng)用于向具有免疫活性的細(xì)胞（例如某些免疫系統(tǒng)的細(xì)胞）引入特定基因時，AAV載體的效果更為顯著。

根據(jù)Cortellis 2022年數(shù)據(jù)，共1563人使用病毒和質(zhì)粒載體，其中824個AAV載體在研和已上市藥物，203個腺病毒載體在研和已上市藥物，106人逆轉(zhuǎn)錄病毒，54個慢病毒，24人皰疹病毒，87人質(zhì)粒，其余為unspecified?？梢钥闯鯝AV載體為目前基因療法開發(fā)利用的載體序列里最高頻使用的一個載體，顯著高于第二高頻使用的腺病毒載體。

天價難賣，巨頭依舊“熱追”

基于AAV作為基因治療載體的優(yōu)勢，近年來，AVV療法的應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓展、治療效果的不斷提升、治療方案的不斷創(chuàng)新，發(fā)展勢頭迅猛，相關(guān)藥劑分別于2012年和2017年獲EMA和FDA首批，截至目前，全球已上市的AAV基因療法有7款，均針對罕見病。

根據(jù)Cortellis2022數(shù)據(jù)，目前在研針對眼科疾病的AAV療法有152個，252款針對神經(jīng)類疾病，170款針對代謝類疾病，其余65款針對骨骼肌，46款針對血液疾病，神經(jīng)、眼科、代謝為重點(diǎn)布局領(lǐng)域。

已上市 AAV療法

圖片來源：根據(jù)藥智數(shù)據(jù)整理

第一款上市的AAV基因療法為荷蘭UniQure的Glybera，于2012年獲得EMA批準(zhǔn)，用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥，2014年Glybera正式上市開售。但由于其效果有限、定價太高（平均一次療法100萬美元）且適應(yīng)癥太過罕見（發(fā)病率1/100萬），上市至今僅有一位患者接受治療，Glybera在2017年4月黯然退市。

2022年，AAV療法迎來上市高峰，接連3款藥物（Upstaza、Roctavian、Hemgenix）獲批上市，其中，2022年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Hemgenix上市，用于治療B型血友病成人患者，定價350萬美元，再一次刷新基因療法的價格紀(jì)錄，也是目前全球最貴的藥物，基于優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，Hemgenix于2023年2月和3月分別獲得歐盟委員會和英國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)MHRA批準(zhǔn)。

銷售方面，2023年6月剛上市的Elevidys，根據(jù)Sarepta Therapeutics公布相關(guān)信息，2023年Elevidys銷售額達(dá)2.004億美元（約14.37億元），遠(yuǎn)超預(yù)期，按定價每劑320萬美元來計算，大概銷售劑量為63劑。

不過其他幾款A(yù)AV療法，由于商業(yè)策略原因和價格問題，2023年銷售額并不理想。2023年6月，CSL Behring和uniQure宣布首名患者接受了B型血友病基因療法Hemgenix治療，這是Hemgenix上市半年才完成商業(yè)化首單，目前也尚未實(shí)現(xiàn)大范圍推廣。

Skysona在2022年9月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，定價為300萬美元，2023年前三季度銷售額1086萬美元，按售價來計算，僅有3～4名患者接受治療；Zynteglo2022年8月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，定價280萬美元，2023年前三季度銷售額867.8萬美元，僅有3～4名患者接受治療。

整體來講，目前的AAV基因療法定價都在百萬美元以上，已上市產(chǎn)品的市場開拓面臨諸多挑戰(zhàn)，但是AAV在罕見病領(lǐng)域展現(xiàn)出的良好應(yīng)用前景，依舊吸引了一大批藥企入局，尤其2022年開始，針對AAV領(lǐng)域的BD此起彼伏，交易數(shù)量超10起，總交易金額超過150億美元，輝瑞、羅氏、諾華、安斯泰來、艾伯維等在內(nèi)的大型跨國藥企均布局了AAV基因療法。

近兩年AAV領(lǐng)域主要BD合作

圖片來源：公開信息整理

國內(nèi)AAV來到爆發(fā)前夜

相對于海外的研發(fā)，國內(nèi)基因療法起較晚，不過在廣闊的市場前景驅(qū)動下，國內(nèi)企業(yè)紛紛也開始搶灘布局，當(dāng)前的AAV基因治療在國內(nèi)的研發(fā)進(jìn)入高增長狀態(tài)，截至2023年底，國內(nèi)共33款A(yù)AV基因治療藥物IND申報獲CDE受理，其中2021年3款，2022年13款，2023年17款，從2022年開始，臨床數(shù)量申報呈現(xiàn)爆發(fā)式增長趨勢。

申報企業(yè)方面，方拓生物、錦籃基因、紐福斯、嘉因生物、天澤云泰、至善唯新這幾家企業(yè)均有多款A(yù)AV療法進(jìn)入臨床，其中錦籃基因申報數(shù)量最多，有6款A(yù)AV產(chǎn)品進(jìn)入臨床，方拓生物4款緊隨其后。

國產(chǎn)AAV基因療法項(xiàng)目獲CDE受理情況

圖片來源：根據(jù)CDE官網(wǎng)信息整理

臨床進(jìn)展方面，國內(nèi)目前共有3款A(yù)AV療法進(jìn)入III期臨床，分別是紐福斯的NR082、信致醫(yī)藥的BBM-H901、諾華的OAV101。

其中，NR082于2021年3月在中國開展臨床，是國內(nèi)首個獲得臨床試驗(yàn)許可的眼科體內(nèi)基因治療藥物，用于治療ND4突變引起的Leber遺傳性視神經(jīng)病變（ND4-LHON），2023年2月NR082中國III期臨床試驗(yàn)在中國完成全部患者入組給藥。

另外，諾華的OAV101（Zolgensma）是2019年5月美國FDA批準(zhǔn)的首款治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的基因治療藥物，首個在中國開展臨床的進(jìn)口AAV療法，根據(jù)公開信息，2022年4月諾華首次在國內(nèi)啟動OAV101臨床，這是一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（全球III期臨床STEER研究（NCT05089656）的中國部分）。

結(jié)  語

全球范圍看AAV療法已經(jīng)進(jìn)入發(fā)展快車道，國產(chǎn)AAV療法也來到了爆發(fā)前夕，未來隨著治療適應(yīng)癥的持續(xù)擴(kuò)大、目標(biāo)人群規(guī)模的增加、技術(shù)的日趨成熟、國內(nèi)醫(yī)療保險支付條件的完善，再疊加政策的支持，整個領(lǐng)域的潛在價值將進(jìn)一步釋放，期待更多AAV療法產(chǎn)品上市，在價格端有更多“破價”可能，真正惠及更多患者。

參考資料：

《步入常見病、越過“天價”標(biāo)簽，AAV基因療法能否走上破局之路？》藥智數(shù)據(jù)

《7款A(yù)AV基因療法盤點(diǎn)》醫(yī)藥時間