抗生素之迷失，?創(chuàng)新與商業(yè)價(jià)值的選擇

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“無聲的大流行病”

人類使用抗生素與細(xì)菌進(jìn)行斗爭已有接近一百年的時(shí)間。但隨著抗生素長期的不合理使用，其濫用和供應(yīng)短缺問題也引起了人們的關(guān)注。

自抗生素商業(yè)化開始，抗生素濫用的現(xiàn)象一直很普遍。有統(tǒng)計(jì)顯示，在初級(jí)保健層面，45%-66%的抗生素處方是不必要的；約50%的處方中，抗生素種類、劑量或治療時(shí)間不合適。

為了在抗生素大潮中生存下來，細(xì)菌進(jìn)化出耐藥性，成為“超級(jí)細(xì)菌”，甚至于少數(shù)細(xì)菌已經(jīng)進(jìn)化出將抗菌藥物泵出自身、破壞進(jìn)入內(nèi)部的抗生素，以及以其他“逃避”抗菌分子的方法。

由于耐藥性，抗生素藥物無效，細(xì)菌感染變得越來越難以治療。

當(dāng)前，全球的抗生素耐藥性已經(jīng)攀升到高危水平且仍在持續(xù)蔓延和惡化，《柳葉刀》上一篇《2019年全球細(xì)菌耐藥性負(fù)擔(dān)：系統(tǒng)分析》報(bào)告指出，2019年，有495萬人死于抗生素失效。另據(jù)世衛(wèi)組織預(yù)測(cè)，到2050年抗生素耐藥性每年可能導(dǎo)致1000萬人死亡，比癌癥引起的死亡人數(shù)還要多。

因此，這也被稱作“無聲的大流行病”。而早在1945年12月11日，青霉素的發(fā)現(xiàn)者弗萊明在諾貝爾獲獎(jiǎng)演講中便警告道，細(xì)菌會(huì)對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性，人們會(huì)因此而死亡。

彼時(shí)，其他科學(xué)家和醫(yī)生并非沒有意識(shí)到細(xì)菌耐藥性進(jìn)化的問題，但當(dāng)時(shí)，人們對(duì)藥企和科學(xué)家研發(fā)新抗生素的能力十分樂觀，認(rèn)為總有新的抗生素不斷被發(fā)現(xiàn)，即便細(xì)菌對(duì)青霉素產(chǎn)生耐藥性，還有紅霉素、鏈霉素、氯霉素……

然而，研究表明，抗生素有效時(shí)間在逐漸縮短，細(xì)菌已經(jīng)進(jìn)化出多種機(jī)制對(duì)抗抗生素。數(shù)據(jù)顯示，1930-1950年間抗生素產(chǎn)生耐藥性的平均時(shí)間為11年，1970-2000年抗生素耐藥性產(chǎn)生的平均時(shí)間已降至2-3年。

不僅如此，耐藥性還會(huì)在不同菌株之間傳播。一旦一個(gè)菌株產(chǎn)生耐藥基因，這種基因會(huì)傳播給其他菌株，使原本不耐藥的菌類也被傳染成具有耐藥性。當(dāng)耐藥性普遍存在于多個(gè)菌類時(shí)，抗生素的作用自然就會(huì)大大地被削弱。

全球范圍內(nèi)看，解決抗生素耐藥性的方案主要有兩種，一是開發(fā)新的抗生素，取代現(xiàn)已失效的抗生素。二是更明智地使用現(xiàn)有抗生素，即抗生素的管理。90%的美國醫(yī)院建立了管理項(xiàng)目來限制抗生素的使用；國內(nèi)也在早2012年，我國便下達(dá)了史上最嚴(yán)的限抗令《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》。

但現(xiàn)實(shí)是，抗生素管理只能作為一種緩解措施，減慢抗生素耐藥性上升的步伐，無法解決抗生素的耐藥性。

最根本的解決辦法仍是開發(fā)新型抗生素。但面對(duì)如此巨大且迫切的市場(chǎng)需求，藥企卻興趣乏乏。

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破碎的抗生素市場(chǎng)

抗生素市場(chǎng)幾近枯竭。

根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，2016年至今，全球范圍內(nèi)獲批上市的抗細(xì)菌感染藥物創(chuàng)新藥只有5款，依拉環(huán)素、奧瑪環(huán)素、妥布霉素、非達(dá)霉素、螺旋霉素。

而僅僅在2023年，F(xiàn)DA便批準(zhǔn)了45種抗癌新藥，這一數(shù)量是過去8年獲批的新抗生素的9倍。

另外，2021年世衛(wèi)組織的抗生素研發(fā)管線分析指出，全球在開發(fā)新的、急需的抗生素以應(yīng)對(duì)耐藥性感染方面幾乎沒有取得任何進(jìn)展。

顯然，新型抗生素的研發(fā)數(shù)量和速度已無法滿足人們的需求。

藥企層面，抗生素幾乎已經(jīng)成為了跨國大藥企的“棄子”，阿斯利康、賽諾菲、諾華等巨頭先后宣布終止抗生素的研發(fā)。

這背后的核心原因在于，相比腫瘤藥等產(chǎn)品，抗感染藥物的投入產(chǎn)出比太低。由于抗感染領(lǐng)域耐藥性是永久存在的問題，這會(huì)導(dǎo)致兩個(gè)問題：

其一，開發(fā)一種新的抗生素，需要10年甚至更長時(shí)間，但新產(chǎn)品研發(fā)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上耐藥菌出現(xiàn)的速度。

并且，大多數(shù)新藥在上市后的平均2-3年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)耐藥性，紅利期不會(huì)持續(xù)太長時(shí)間。加上抗感染藥物的挖掘已經(jīng)非常充分，新分子發(fā)現(xiàn)困難重重，一款抗感染藥物的開發(fā)難度，絲毫不亞于腫瘤藥物。

這一點(diǎn)，與疫苗市場(chǎng)類似。做疫苗，公認(rèn)的投入大、風(fēng)險(xiǎn)高、費(fèi)時(shí)費(fèi)力。有任何變數(shù)，都可能前功盡棄。

正因此，在面對(duì)突發(fā)疫情的時(shí)候，疫苗企業(yè)的抉擇至關(guān)重要。這一點(diǎn)，新冠疫苗是最好的詮釋。

疫情前，疫苗市場(chǎng)四大龍頭葛蘭素史克、賽諾菲、默沙東、輝瑞，合計(jì)占有全球疫苗市場(chǎng)90%以上的市場(chǎng)份額。

但四巨頭中，輝瑞是最早下注新冠疫苗研發(fā)的，也只有它賺到了大錢。為何其他巨頭沒有第一時(shí)間研發(fā)新冠疫苗？

原因非常簡單，風(fēng)險(xiǎn)太大了。當(dāng)時(shí)，新冠疫情爆發(fā)不假，但疫情走向仍難以預(yù)測(cè)。很有可能出現(xiàn)像當(dāng)年SARS一樣的情況：產(chǎn)品還未被研發(fā)出來，疫情就消散了，屆時(shí)研發(fā)費(fèi)用只能打水漂。

輝瑞和其它沖在疫苗研發(fā)最前線的藥企一樣，都是冒險(xiǎn)者。

但與抗生素冒險(xiǎn)者不同的是，疫苗企業(yè)在為人類防疫事業(yè)做出貢獻(xiàn)的同時(shí)，還有幾率獲得高額回報(bào)。而前者要面對(duì)的卻是一個(gè)“破碎”的抗生素市場(chǎng)。

全球范圍內(nèi)，抗感染藥物的使用都會(huì)受到更多限制，為了避免新藥過快產(chǎn)生耐藥性，通常在明確耐藥細(xì)菌感染的情況下才能使用，銷售受限。

這也是另一個(gè)關(guān)鍵問題所在。新藥研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)、高投入和長周期特點(diǎn)，尤其抗生素產(chǎn)品的投資回報(bào)局限性，研發(fā)成本回收周期十分漫長，是限制這一領(lǐng)域創(chuàng)新的關(guān)鍵問題。換言之，現(xiàn)有商業(yè)模式對(duì)于抗生素創(chuàng)新是不可持續(xù)的。

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創(chuàng)新與商業(yè)價(jià)值的選擇

新藥研發(fā)是一場(chǎng)成本高、風(fēng)險(xiǎn)高、回報(bào)高的“三高”豪賭，吸引著無數(shù)藥企前赴后繼。

典型如阿爾茲海默癥、RSV疫苗的研發(fā)，無數(shù)藥企折戟，無數(shù)研發(fā)資金打水漂，但在足夠高的回報(bào)預(yù)期下，依然有藥企愿意在黑暗中堅(jiān)持。

因?yàn)?，風(fēng)險(xiǎn)雖巨大，但冒險(xiǎn)依舊是值得的。

反過來看抗生素的研發(fā)，卻是一場(chǎng)成本高、風(fēng)險(xiǎn)高、回報(bào)低的豪賭。在看不到回報(bào)的市場(chǎng)上，盡管耐藥性問題日益嚴(yán)重，市場(chǎng)需求極其旺盛，但藥企卻沒有動(dòng)力研發(fā)新型抗生素。

關(guān)于這一點(diǎn)，我們不能用道義去簡單評(píng)判。畢竟，任何一家藥企都需要盈利，也只有這樣，才會(huì)反哺藥物研發(fā)，誕生更多患者亟需的治療藥物。

更何況，在商業(yè)世界，不論有何種宏偉愿景，一家公司最基本的職責(zé)，始終是賺錢回報(bào)股東，尤其是對(duì)于上市公司。

藥企的商業(yè)行為無需與道德綁定，但圍繞著破碎的抗生素市場(chǎng)，如何衡量創(chuàng)新與商業(yè)價(jià)值，如何重塑抗生素創(chuàng)新生態(tài)，顯然值得關(guān)注。

正如美國，今日所擁有的極為發(fā)達(dá)的醫(yī)療環(huán)境，并不是一蹴而就的。

一方面，這需要藥企長年累月的研發(fā)投入。頭部大藥企在過去幾年，均投入了數(shù)百億美金的研發(fā)費(fèi)用，僅默沙東一家，去年的研發(fā)費(fèi)用就超過了300億美元；

另一方面，這需要?jiǎng)?chuàng)新生態(tài)環(huán)境的支持。創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)對(duì)創(chuàng)新藥行業(yè)的未來至關(guān)重要。當(dāng)創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)按預(yù)期運(yùn)行，患者和整個(gè)醫(yī)療系統(tǒng)，將會(huì)受益于改變我們戰(zhàn)斗方式的新一代藥物來對(duì)抗疾病。

而如果藥企面臨利潤空間越來越小的局面，那必然不利于藥企的發(fā)展。這意味著，創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)會(huì)受到損害。

顯然，抗生素的創(chuàng)新生態(tài)已經(jīng)受到了損害。

一個(gè)資金充足、回報(bào)適當(dāng)?shù)膭?chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)，對(duì)于促進(jìn)新型抗生物的研究和開發(fā)，無疑是至關(guān)重要的。

而過去幾年，全球各國家面對(duì)抗生素耐藥性挑戰(zhàn)，均通過提供大量的公共資金，廣泛補(bǔ)貼研究和臨床試驗(yàn)，以及激勵(lì)措施，如市場(chǎng)準(zhǔn)入獎(jiǎng)勵(lì)、更快的許可、美國新抗生素的補(bǔ)充價(jià)格，以及英國國家醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)新的“Netflix模式”（即藥企開發(fā)和生產(chǎn)的抗生素?zé)o論使用與否，都會(huì)得到一筆定期的固定費(fèi)用），來推進(jìn)抗生素的研究，但見效甚微。

市場(chǎng)正在期盼一種新的模式，來解決抗生素產(chǎn)品的創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)問題。因?yàn)檫@是一場(chǎng)持久戰(zhàn)，除了產(chǎn)品管線挑戰(zhàn)，更亟待尋找解決深層次商業(yè)模式問題的解決方案。

在這場(chǎng)持久戰(zhàn)中，開發(fā)抗生素的生物制藥公司需要考慮什么？一個(gè)重要的考量是新型抗生素投放市場(chǎng)的運(yùn)營。每個(gè)單獨(dú)的市場(chǎng)都相對(duì)較小，但市場(chǎng)的總和很大。因此，重要的是要看地理寬度，而不是深度，以確保產(chǎn)品的商業(yè)可行性。

也就是說，不能只盯著傳統(tǒng)藥物的核心市場(chǎng)美國，目前美國之外的市場(chǎng)對(duì)新型抗生素的需求極高，比美國高出一個(gè)數(shù)量級(jí)。因此，即使降價(jià)，公司也可能期望從銷售中獲得可觀的收入。

除此之外，噬菌體、活體生物藥以及抗病毒項(xiàng)目，也被認(rèn)為是可期待的解決方案。

時(shí)至今日，并沒有一個(gè)簡單的機(jī)制和系統(tǒng)可以理想地解決抗生素耐藥性問題，但當(dāng)前正處于一個(gè)關(guān)鍵時(shí)刻。

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