無(wú)論是big parma還是biotech，砸錢(qián)做研發(fā)是每家藥企都必須會(huì)做的事，但其中的先后次序、輕重緩急，是一門(mén)學(xué)問(wèn)。
在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，前期數(shù)據(jù)亮眼，后期翻車(chē)的故事屢見(jiàn)不鮮；而如何通過(guò)一系列運(yùn)作，將一手爛牌打好的故事，也不少見(jiàn)。
艾爾建眼科藥物ALPHAGAN研發(fā)迭代的故事，可能是關(guān)于后者最好的詮釋之一。
眾所周知，創(chuàng)新藥的競(jìng)爭(zhēng)，本質(zhì)是專(zhuān)利競(jìng)爭(zhēng)。專(zhuān)利保護(hù)了相應(yīng)的分子結(jié)構(gòu)（化學(xué)藥）或是氨基酸序列結(jié)構(gòu)（生物藥），使得其他藥企在專(zhuān)利保護(hù)期內(nèi)不能仿制，從而獲得高額回報(bào)。
而ALPHAGAN上市之初，溴莫尼定的核心化合物專(zhuān)利已經(jīng)到期，僅有5年的新化合物實(shí)體獨(dú)占期。一款如此“短命”的產(chǎn)品，顯然與艾爾建10年的投入，不成正比。
但是，醫(yī)學(xué)的未來(lái)是沒(méi)有劇本的。
一個(gè)被放棄的分子，在艾爾建手里起死回生；一款“短命”的產(chǎn)品，也有可能繼續(xù)逆襲。
產(chǎn)品上市之后，艾爾建又通過(guò)10余年的持續(xù)研發(fā)、四次產(chǎn)品迭代以及一系列的專(zhuān)利布局，將ALPHAGAN發(fā)展成其眼科藥物當(dāng)家花旦：
在上市20年后，依舊能為艾爾建貢獻(xiàn)5億美元的銷(xiāo)售額，2016年至今累計(jì)創(chuàng)收就已超百億人民幣。
/ 01 /
一個(gè)被放棄的分子
ALPHAGAN的故事，要從上世紀(jì)60年代說(shuō)起。Warner-Lambert（后被輝瑞收購(gòu)）開(kāi)發(fā)了一種新的腎上腺素α2-受體激動(dòng)劑，溴莫尼定，并對(duì)它在治療高血壓類(lèi)疾病方面的效果寄以厚望。
腎上腺素受體分為α受體和β受體，α受體又分為α1受體和α2受體。其中，α2受體廣泛存在于神經(jīng)突觸前膜，興奮時(shí)可反饋性減少去甲腎上腺素的釋放，起到與腎上腺素受體抑制劑相同的作用。但在后續(xù)10多年的實(shí)驗(yàn)研究中，溴莫尼定的表現(xiàn)總是令人失望。
屢屢受挫的Warner-Lambert，在1985年前后決定放棄這個(gè)項(xiàng)目，以發(fā)表文章、公布實(shí)驗(yàn)結(jié)果的方式，為溴莫尼定畫(huà)上一個(gè)句號(hào)。
在這一文章中，被公開(kāi)的還包括溴莫尼定可用于治療眼部疾病的潛在可能。
靠滴眼液起家的艾爾建，當(dāng)時(shí)正在尋找能用于治療青光眼的新化合物。眼內(nèi)壓升高是青光眼的主要癥狀，艾爾建的科學(xué)家看到Warner-Lambert發(fā)表的文章后，非常興奮，認(rèn)為溴莫尼定也許能夠作為降低眼內(nèi)壓的滴眼藥來(lái)局部使用。
一直以來(lái)，對(duì)于青光眼的治療主要是以降眼壓為主，使視神經(jīng)免受進(jìn)一步損害。眼內(nèi)的一些受體和酶是青光眼藥物的作用對(duì)象，如腎上腺素受體、膽堿受體等。
其中，腎上腺素受體在眼內(nèi)分布廣泛，存在于角膜、虹膜、淚腺等組織中。溴莫尼定作為選擇性α2受體激動(dòng)藥，通過(guò)興奮突觸前α2受體，負(fù)反饋引起腎上腺素釋放減少，能夠抑制房水的生成和增加葡萄膜、鞏膜外流，進(jìn)而達(dá)到降眼壓效果。
盡管當(dāng)時(shí)溴莫尼定的化合物專(zhuān)利保護(hù)期已經(jīng)過(guò)半，但可能是出于對(duì)該化合物成藥性的信心，艾爾建首先做的事情就是從Warner-Lambert手中購(gòu)得專(zhuān)利獨(dú)占許可權(quán)。
但是，盡管有Warner-Lambert先前的研究基礎(chǔ)，艾爾建仍然用了近10年的時(shí)間，才開(kāi)發(fā)出一種眼用制劑ALPHAGAN，其中包含0.2%的酒石酸溴莫尼定作為活性成分。1996年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)ALPHAGAN作為滴眼液用于治療青光眼。
就這樣，一個(gè)被放棄的分子，在艾爾建手里起死回生。但艾爾建卻高興不起來(lái)，因?yàn)殇迥岫ǖ幕衔飳?zhuān)利早在3年前，也就是1993年就已經(jīng)過(guò)期。
也就是說(shuō)，ALPHAGAN上市之初，是一個(gè)沒(méi)有專(zhuān)利保護(hù)的新藥，其新手保護(hù)期只有新化合物實(shí)體（NCE）的5年獨(dú)占期。在A(yíng)LPHAGAN獲批的5年內(nèi)，F(xiàn)DA不能接受他人針對(duì)同個(gè)藥物活性成分（即酒石酸溴莫尼定）的報(bào)批申請(qǐng)。
但5年的市場(chǎng)獨(dú)占期，對(duì)于艾爾建投入的時(shí)間與財(cái)力來(lái)說(shuō)，顯得過(guò)于微不足道。在這一背景下，艾爾建開(kāi)啟了一場(chǎng)關(guān)于產(chǎn)品迭代的自救及專(zhuān)利大作戰(zhàn)。
/ 02 /
一場(chǎng)教科書(shū)式的自救
任何一款新藥都不可能是完美的，都是不斷尋找療效與安全性的平衡。
面對(duì)ALPHAGAN的困境，艾爾建決定繼續(xù)投入研究，在仿制藥進(jìn)入之前，對(duì)ALPHAGAN進(jìn)行迭代升級(jí)，與此同時(shí)，尋求有效的專(zhuān)利保護(hù)。
由此，一場(chǎng)長(zhǎng)達(dá)10年的產(chǎn)品迭代研究開(kāi)始了。
在第一代ALPHAGAN中，一個(gè)不可忽視的問(wèn)題在于，部分患者會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。于是，艾爾建的第二代ALPHAGAN針對(duì)的便是這一痛點(diǎn)。
2001年，改進(jìn)后的第二代產(chǎn)品ALPHAGAN-P（0.15%）獲得FDA批準(zhǔn)上市。
表面看，其與第一代產(chǎn)品相比，只是將活性成分酒石酸溴莫尼定的濃度，從0.2%降低至0.15%，但實(shí)際上，并非如此簡(jiǎn)單。
二代產(chǎn)品使用羧甲基纖維素作為增溶劑來(lái)替代環(huán)糊精，并使用了一種新型防腐劑，穩(wěn)定性二氧化氯。相比第一代產(chǎn)品，配方的改變，使得兩代產(chǎn)品治療效果相當(dāng)，但ALPHAGAN-P（0.15%）卻顯著減輕了過(guò)敏的副作用。也正因此，ALPHAGAN-P（0.15%）一經(jīng)上市并大賣(mài)，在上市后的2年時(shí)間里幾乎占領(lǐng)了全部市場(chǎng)。
更重要的是，艾爾建圍繞ALPHAGAN-P（0.15%）進(jìn)行了一系列的專(zhuān)利布局。基于后續(xù)的研究，艾爾建還遞交了兩個(gè)針對(duì)新用途的專(zhuān)利申請(qǐng)，分別涉及用溴莫尼定來(lái)保護(hù)視神經(jīng)，以及用溴莫尼定來(lái)保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的用途和方法。
而由于沒(méi)有核心專(zhuān)利的保護(hù)，仿制藥企早早便盯上了ALPHAGAN。2001年，有兩家仿制藥企，在A(yíng)LPHAGAN獨(dú)占期到期前一年就提交了ANDA申請(qǐng)，希望仿制ALPHAGAN。
兩年后，艾爾建在專(zhuān)利訴訟中敗了下來(lái)，第一代ALPHAGAN的仿制藥獲批上市，但銷(xiāo)售慘淡，因?yàn)榘瑺柦ㄍ瞥隽烁晒Φ亩a(chǎn)品。
盡管二代產(chǎn)品商業(yè)化大獲成功，2005年銷(xiāo)售額已超3.5億美元，也有了系列專(zhuān)利保護(hù)，但艾爾建并沒(méi)有停下ALPHAGAN的迭代研究。艾爾建將酒石酸溴莫尼定的濃度進(jìn)一步降低至0.1%，并于2005年獲批上市。
圍繞第三代產(chǎn)品ALPHAGAN-P（0.1%），艾爾建同樣進(jìn)行了一系列新專(zhuān)利申請(qǐng)。比如新專(zhuān)利之一，保護(hù)的是一種降低眼內(nèi)壓的水溶性眼用組合物，即三代產(chǎn)品ALPHAGAN-P如何在實(shí)現(xiàn)活性成分含量降至0.1%，療效維持不變的同時(shí)，副作用大大降低。
繼二代、三代產(chǎn)品的迭代升級(jí)，艾爾建還開(kāi)發(fā)了包含溴莫尼定和噻嗎洛爾兩種活性成分的組合產(chǎn)品，這也可以看作是艾爾建圍繞ALPHAGAN開(kāi)發(fā)的第四代產(chǎn)品COMBIGAN（0.2%/0.5%），2007年獲得FDA批準(zhǔn)上市。
這一次，艾爾建同樣布局了多件專(zhuān)利，包括組合物本身及用藥劑量等。
新產(chǎn)品的推出和商業(yè)成功，不可避免地帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。但艾爾建通過(guò)其專(zhuān)利布局，扛住了山德士等仿制藥企的一次次進(jìn)攻。ALPHAGAN/COMBIGAN也由此成為艾爾建的眼科當(dāng)家花旦。
/ 03 /
來(lái)自艾爾建的啟示
回看ALPHAGAN的發(fā)展歷程，科學(xué)家的工作尤為重要，首先要想到把一個(gè)失敗的抗高血壓藥物拿來(lái)治療青光眼，之后再開(kāi)發(fā)出意料不到的劑量和各個(gè)組合物。
與此同時(shí)，藥企如何通過(guò)專(zhuān)利保護(hù)，最大化自己的藥物價(jià)值也頗為重要。
1996年至2007年，11年間，ALPHAGAN/COMBIGAN逐漸發(fā)展壯大成為一個(gè)包括多款熱銷(xiāo)藥品的眼科藥物組合，且擁有20多件專(zhuān)利。
也正因此，雖然錯(cuò)失核心化合物專(zhuān)利的保護(hù)，但艾爾建從組合物、配方、用藥劑量等多個(gè)角度，對(duì)溴莫尼定系列產(chǎn)品設(shè)置了層層外圍專(zhuān)利保護(hù)，經(jīng)受住了一次次專(zhuān)利挑戰(zhàn)和訴訟的考驗(yàn)。
在上市20年后，依舊能為艾爾建貢獻(xiàn)5億美元的銷(xiāo)售額。根據(jù)財(cái)報(bào)，2016年至今銷(xiāo)售額接近40億美元，一直是艾爾建的第二大眼科藥品。
在這個(gè)過(guò)程中，甚至不能放過(guò)任何對(duì)自己有利的條款，哪怕看上去作用并不大。比如，在第一代ALPHAGAN產(chǎn)品最初獲批上市時(shí)，艾爾建還在NCE獨(dú)占期基礎(chǔ)之上，獲得了兒科用藥（PED）獨(dú)占期，現(xiàn)有獨(dú)占權(quán)期延長(zhǎng)6個(gè)月。由此，將ALPHAGAN的NCE獨(dú)占期延長(zhǎng)至5.5年。
看似僅僅半年的時(shí)間，也為艾爾建二代產(chǎn)品的推出贏(yíng)得了寶貴的時(shí)間。這也提醒藥企，鉆研創(chuàng)新研發(fā)的同時(shí)，還要充分利用多項(xiàng)專(zhuān)利權(quán)以及專(zhuān)利權(quán)與非專(zhuān)利獨(dú)占期的多重保護(hù)。
實(shí)際上，艾爾建與ALPHAGAN的故事，更是體現(xiàn)了創(chuàng)新的重要性。而這種創(chuàng)新，不單單是從0到1的突破性創(chuàng)新，還要持續(xù)自我迭代，永遠(yuǎn)領(lǐng)先對(duì)手一步。
福泰制藥貴為千億美金的Biopharma背后，本質(zhì)也是其在歷經(jīng)失敗之后，抓住囊性纖維化機(jī)會(huì)，瘋狂迭代產(chǎn)品，革自己的命。
作為囊性纖維化治療領(lǐng)域的拓荒者，福泰制藥同時(shí)也是顛覆者。首個(gè)治療藥物Kalydeco的成功后，其并沒(méi)有止步于此，而是不斷進(jìn)行迭代，以保證更多更具競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品不斷脫穎而出，療效提升的同時(shí)，患者覆蓋范圍也不斷擴(kuò)大。
無(wú)論是福泰制藥這一千億Biopharma的養(yǎng)成秘訣，還是艾爾建與ALPHAGAN的逆襲故事，都可以概括為一句話(huà)，在被別人顛覆前，先顛覆自己。
這也體現(xiàn)了創(chuàng)新藥研發(fā)的艱辛，即使經(jīng)歷九死一生成功上市，也不能一勞永逸地坐享收益，而是必須不斷突破和持續(xù)創(chuàng)新。
當(dāng)然，ALPHAGAN的故事，也充分展現(xiàn)了創(chuàng)新的學(xué)問(wèn)之精深。即使最初上市的產(chǎn)品沒(méi)有任何專(zhuān)利保護(hù)，但后續(xù)進(jìn)行積極的產(chǎn)品生命周期管理，加快產(chǎn)品迭代的步伐，輔以一系列新專(zhuān)利布局，也有可能將原本“短命”的產(chǎn)品變成稱(chēng)霸多年的銷(xiāo)售明星。
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