血液瘤藥物研發(fā)或迎新變局。
4月12日，F(xiàn)DA召開了今年第3場腫瘤咨詢委員會（ODAC）討論會。
這次ODAC會議沒有討論具體藥物的臨床試驗，而是聚焦于一個具有藥物臨床轉(zhuǎn)折點意義的議題：
現(xiàn)有數(shù)據(jù)，是否支持微小殘留病灶（MRD）作為多發(fā)性骨髓瘤（MM）臨床試驗的加速批準終點？
在對一系列數(shù)據(jù)進行分析討論后，最終，專家組以12:0的投票結(jié)果，支持MRD作為替代終點，用以MM新藥的加速批準。
這不僅意味著，歷經(jīng)多年MRD終獲認證，從而有望大幅縮短MM新藥的上市時間，對于抗腫瘤新型試驗終點的開發(fā)和驗證，或許也會產(chǎn)生深遠的影響。
雖然上述投票結(jié)果尚不能代表FDA的最終決定，但鑒于專家組的壓倒性支持，以及FDA在這次會議前的積極審查，或許MRD很快會被納入FDA的監(jiān)管實踐之中。
不止是血液瘤，MRD監(jiān)測在實體瘤領(lǐng)域也大有可為。
一項在肺癌中開展的研究證明，超過99%的MRD陰性患者沒有復(fù)發(fā)，并且MRD在常規(guī)成像之前預(yù)測復(fù)發(fā)。這也意味著，肺癌MRD監(jiān)測對于患者的預(yù)后管理可以起到非常關(guān)鍵的作用。
不僅是肺癌，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌等實體瘤領(lǐng)域，MRD監(jiān)測產(chǎn)品也都正在極速發(fā)展。未來，隨著研究的推進，MRD與其他腫瘤臨床終點間的關(guān)系或許也將得以揭示。
對于MM或其他腫瘤新藥研發(fā)來說，未來幾年，令人興奮的挑戰(zhàn)或許是如何更好地利用MRD來指導(dǎo)臨床及治療決策。
這一過程既充滿希望，又伴隨著諸多不確定性，但對那些能夠更早為患者帶來新治療希望的藥物，無疑將產(chǎn)生重大而有意義的影響。
/ 01 /
從ORR到MRD
在MM領(lǐng)域，好藥輩出，大量最新的臨床數(shù)據(jù)表明，無論初診患者還是復(fù)發(fā)后的患者的中期生存相比幾年前有了顯著的延長。
這也對MM新藥臨床終點提出了新的要求。
過去，對于MM新藥的上市申請，主要通過無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）獲得常規(guī)批準，或者通過客觀緩解率（ORR）獲得加速批準。比如，2022年強生/傳奇生物的CAR-T療法獲批上市，依靠的就是98%的客觀緩解率數(shù)據(jù)。
但目前，這兩種類型的終點都面臨著各自問題。
首先是MM治療的緩解率普遍較高，對于新診斷的MM標準治療已達90%以上，難以通過ORR準確反映新治療的獲益。
此前，也有研究證明，ORR數(shù)據(jù)與總生存期獲益情況并不完全對等。
過去，不少腫瘤藥物靠著PFS或ORR這些替代終點上市，但最終不少藥物沒能將這些替代終點，與OS這一金標準畫上等號。所以FDA越來越希望藥企能提供可靠的總生存期數(shù)據(jù)，以證明新的療法真得可以幫助患者延長生命。
比如Abecma等CAR-T療法，在臨床中也的確出現(xiàn)了OS受到損害的可能。在《新英格蘭醫(yī)學雜志》一項III期臨床研究的論文中，研究人員在附錄中披露，Abecma組中有30%的患者死亡，而標準治療組的患者死亡率為26%。
為此，F(xiàn)DA專門召開會議對CAR-T療法的風險-收益進行評估。當然，最終經(jīng)過FDA專家的投票，以8:3的投票認為長期獲益大于風險，即Abecma的數(shù)據(jù)支持其用于三線至五線骨髓瘤治療藥時具有積極的風險獲益概況。
另一方面，隨著各種新型療法的涌現(xiàn)，MM患者的PFS明顯延長。標準治療的中位PFS已經(jīng)大于6年，中位OS大于10年。隨之而來的，是新的治療需要更長的隨訪時間才能顯示PFS的統(tǒng)計學差異，加上入組時間和隨訪時間，甚至會超過10年。
對于藥企來說，很難接受一項臨床動輒8年甚至10年，畢竟新藥的專利期是有限的；患者也很難用上新的治療藥物。
這種情況下，需要改革開發(fā)新的終點，用以早期能夠準確預(yù)測患者長期臨床結(jié)果，使得新的有效治療能及時上市，給仍無法獲得治愈的MM患者帶來獲益。
MRD站了出來。
所謂MRD，即微小殘留病灶，指癌癥患者接受治療后殘留的腫瘤細胞，含量或許微乎其微，但仍可能會引起患者癌癥復(fù)發(fā)。
盡管MM仍不可治愈，但治療選擇非常多。從以前的化療、移植，到蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗血管生成抑制劑，MM預(yù)后得到了顯著改善，如今隨著CD38單抗、ADC以及CAR-T療法這些好藥的出現(xiàn)，MM更是趨于“慢性病”。
因此，對患者預(yù)后的監(jiān)測和復(fù)發(fā)的早篩也隨之變得越來越重要。全球范圍內(nèi)，血液瘤患者治療后需要監(jiān)控MRD，早已是共識。
過去幾年，醫(yī)學界也一直在研究，如何將高質(zhì)量的MRD數(shù)據(jù)和報告作為完善MRD預(yù)后作用的基礎(chǔ)，并成為支持評估臨床上有意義的終點。
如今，在腫瘤學專家審查了支持多發(fā)性骨髓瘤藥物批準的替代終點的數(shù)據(jù)后，F(xiàn)DA咨詢委員會的12名成員一致投票，支持使用MRD作為替代終點，以加速批準多發(fā)性骨髓瘤的新療法。
有市場人士表示，鑒于專家組的壓倒性支持，以及FDA在這次會議前的積極審查，或許MRD很快會被納入FDA的監(jiān)管實踐之中。
/ 02 /
時機愈發(fā)成熟
通過MRD，研究人員使用最靈敏的技術(shù)，如流式細胞術(shù)NGF或二代測序NGS，來測量疾病負擔。
NGF和NGS分別可以將MRD檢測敏感度提高到10-5以上。MRD陰性也即105個有核細胞中可檢測出少于1個克隆性漿細胞。即MRD陰性結(jié)果，它代表了比ORR和CR更深層次的腫瘤清除。
有報道稱，MRD陰性更能準確提示患者預(yù)后。因此，國際骨髓瘤工作組IMWG也在傳統(tǒng)療效評估以外，新增了MRD療效評估。更有學者提出，MRD陰性應(yīng)成為新的CR標準。
2020 年，發(fā)表在《血液進展》雜志上的一項大型薈萃分析（涉及 44 項多發(fā)性骨髓瘤臨床研究以及來自近 8100 名患者的 PFS 數(shù)據(jù)）表明，實現(xiàn) MRD 陰性可以將疾病進展或死亡的風險降低 67%。根據(jù)該論文，在23項研究中，有近4,300名患者的總生存數(shù)據(jù)，MRD陰性與死亡風險改善55%有關(guān)。
這項研究在學術(shù)界引起了轟動，但FDA沒有被說服。4月12日，F(xiàn)DA專家召開咨詢委員會會議審查新數(shù)據(jù)，專家在審查EVIDENCE和i2TEAMM對過去臨床試驗進行的兩項獨立薈萃分析數(shù)據(jù)后，全票支持MRD作為替代終點。
具體來看，EVIDENCE的研究，選取了在新診斷MM患者中開展的16項2/3期隨機對照研究，篩選匯總進行Meta分析，其中選取研究的MRD敏感性都達到10-5以上，研究主要目的是評估MRD陰性能否作為長期臨床獲益的合理替代終點。
結(jié)果顯示，個體患者水平MRD與長期獲益存在強相關(guān)性，在所有新診斷MM（NDMM）,以及符合與不符合移植條件的新診斷患者（NDTE和NDTinE），與PFS的Global OR（全局比值比，大于1的Global OR 越高，代表相關(guān)性越強）水平分別為4.72、2.45和6.15, 顯示出患者MRD與PFS強相關(guān)性。類似地，結(jié)果同樣顯示患者MRD與OS結(jié)果的強相關(guān)性。
而在反映MRD終點與研究長期終點相關(guān)性的試驗水平方面，結(jié)果顯示，在所有NDMM中，MRD與PFS/OS存在一定程度的相關(guān)性。比如，在OS方面，在所有NDMM中，由于進展后交叉或接受其他線數(shù)的治療，MRD與OS終點呈現(xiàn)出弱至中等相關(guān)；而在NDTinE中，MRD與OS終點呈現(xiàn)出中等至強相關(guān)。
i2TEAMM研究則納入了20項多中心隨機對照研究，對超過1.2萬名新診斷及復(fù)發(fā)難治MM患者(NDTE,NDTinE和RR)的數(shù)據(jù)進行Meta分析，以評估早期MRD終點（9個月及12個月MRD陰性率）是否能作為預(yù)測長期臨床獲益的早期終點。
結(jié)果顯示，9個月MRD陰性與PFS終點，在NDTE、NDTinE與RR患者中的Global OR值分別達到3.06、9.80和8.24，顯示出強相關(guān)性；在OS終點中，也顯示出強相關(guān)性。
而在試驗水平方面，結(jié)果顯示，9個月MRD陰性率顯示出與PFS、OS終點均呈中等強度相關(guān)。
綜合分析，EVIDENCE及i2TEAMM均認為MRD可以作為支持MM加速獲批的合理終點。
越來越多數(shù)據(jù)分析證明，使用MRD作為替代終點的時機或許已經(jīng)成熟。
總體上，F(xiàn)DA認可上述兩個獨立Meta分析的方法和結(jié)果。與此同時，基于兩個申請人提交的所有數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA還開展了額外的Meta分析，以驗證利用所有數(shù)據(jù)是否會影響結(jié)果或結(jié)論。
結(jié)果顯示，個體患者水平，在所有不同MM人群中，9個月與12個月MRD陰性與PFS和OS分別顯示出強相關(guān)性；試驗水平方面，MRD與PFS在多數(shù)疾病亞組中顯示出弱至中等的相關(guān)性，NDTinE亞組中顯示出強相關(guān)性；MRD與OS的相關(guān)性總體更弱。
雖然MRD的改善可能無法預(yù)測長期臨床益處的風險，但FDA也指出這是使用任何早期終點的風險。
/ 03 /
新的轉(zhuǎn)折點？
如果FDA最終同意以MRD作為替代終點，這將意味著骨髓瘤新藥開發(fā)的一個轉(zhuǎn)折點，藥企的臨床時間將大大縮短，藥物能夠更快地到達患者手中。
在此前的美國血液學會年會上，來自Atrium Health的醫(yī)學博士 Peter Voorhees 提出了一項假設(shè)的3期試驗，該試驗將針對強生的Darzalex或賽諾菲的Sarclisa與武田的Velcade、百時美施貴寶的Revlimid和類固醇地塞米松的組合的雙抗用于符合干細胞移植條件的一線患者。
根據(jù)Voorhees的計算，為了在統(tǒng)計學上顯示PFS益處，該試驗需要招募1700多名患者，并且需要近10年的時間才能達到最終的PFS分析。
但如果基于MRD作為替代終點，情況就會不一樣了。弗雷德·哈奇癌癥中心研究多發(fā)性骨髓瘤的醫(yī)生研究員拉胡爾·班納吉估計，在某些情況下，基于MRD的治療效果分離可能在治療后四個月就開始顯現(xiàn)。
負責EVIDENCE研究的Landgren博士相信，在試驗開始3年后，就可以讀出有意義的、具有統(tǒng)計學意義的MRD改善。
而在i2TEAMM的研究中，若以MRD作為早期終點，研究結(jié)果可在9至12個月內(nèi)獲得，而不是5年多的時間。
那么，如何應(yīng)用MRD加速MM新藥研發(fā)呢？
根據(jù)FDA的補充說明，在傳統(tǒng)的“后線單臂-前線隨機對照”的兩個試驗開發(fā)方法中，MRD可以在復(fù)發(fā)難治MM的后線治療的單臂研究中替代ORR，基于MRD和DOR的緩解時間以獲得加速批準，并繼續(xù)在前線治療的隨機對照研究中，將MRD作為次要終點進一步驗證。
另一種方式則是FDA推薦的 “單一試驗方法”，可以基于一個隨機對照試驗中的MRD評估，如MRD未達陽性仍可繼續(xù)研究，再通過同一試驗中對長期臨床結(jié)果進行隨訪，基于PFS和OS等長期獲益獲得常規(guī)批準。
當然，這仍存在一些局限性和不確定性。比如，可能由于時間原因，CAR-T療法的試驗未被納入meta分析。此外，各試驗的評估時間和隨訪時間各不相同。
此外，由于試驗需要滿足一些預(yù)先設(shè)定的標準才能納入meta分析，因此結(jié)果可能無法反映其他未達到標準的試驗中MRD與PFS之間的關(guān)系。
而在去年《臨床癌癥研究》發(fā)表的一篇文章中，包括腫瘤學主任Richard Pazdur在內(nèi)的FDA官員指出了，過去使用MRD的血液瘤藥物應(yīng)用存在的幾個問題。如在評估的癌癥類型中，多發(fā)性骨髓瘤“盡管提交數(shù)量最多，但MRD數(shù)據(jù)的接受率最低”。
FDA指出，主要問題源于檢測MRD的檢測方法。在許多情況下，基于NGS的檢測無法鑒定出適合追蹤的惡性腫瘤。FDA表示，這些缺失的數(shù)據(jù)使整體結(jié)果無法解釋。
FDA專家小組提出的另一個擔憂是，開放MRD方法可能對藥物開發(fā)產(chǎn)生潛在的意外后果。由于過于關(guān)注MRD，藥企可能會放棄不顯示早期MRD信號的有效藥物。這也是為什么FDA更推薦采用“單一試驗”方法。
雖然關(guān)于如何最好地使用MRD仍然存在懸而未決的問題，但FDA也表示，進行的薈萃分析代表了對MRD的穩(wěn)健評估，支持其預(yù)后價值，提供有關(guān)MRD評估適當時機的信息，并表明MRD可能適合用作支持加速批準的中間臨床終點。
不過，MRD與其他支持加速批準的臨床終點一樣，一切的前提是最終能夠證明長期獲益。而隨著監(jiān)管的轉(zhuǎn)變，MRD或許也將再次迎來一個加速發(fā)展的轉(zhuǎn)折點。
全球范圍內(nèi)，血液瘤患者治療后需要監(jiān)控MRD，早已是共識；而實體瘤MRD檢測的臨床研究，同樣熱火朝天。包括肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等實體瘤領(lǐng)域，MRD監(jiān)測產(chǎn)品也都正在極速發(fā)展。
可以確定的是，未來MRD檢測并不會局限在血液瘤領(lǐng)域，更會在實體瘤領(lǐng)域大展拳腳。當然，從敏感性、克隆異質(zhì)性、可及性和樣本要求等方面來看，實體瘤MRD對于技術(shù)的要求更高。
任何時候，可靠的檢測技術(shù)獲得的MRD都是預(yù)后管理的重要指標，在此基礎(chǔ)上，才能更進一步研究、揭示其與腫瘤臨床終點、患者長期獲益間的關(guān)系。
這一次，F(xiàn)DA專家的全票支持，意味著多年MRD終獲認證，這或許是腫瘤藥物臨床終點變化的一個開端。
對于MM或其他腫瘤新藥研發(fā)來說，未來幾年，令人興奮的挑戰(zhàn)或許是如何更好地利用MRD來指導(dǎo)臨床及治療決策。
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