作為全球僅次于腫瘤的用藥市場，自免領(lǐng)域一直蘊(yùn)藏著巨大機(jī)遇。
比如，上一任藥王修美樂，2022年年銷售額212億美元，靠的就是自免領(lǐng)域的巨大優(yōu)勢。當(dāng)然，自免頂流不只有修美樂。2022年全球藥物銷售額前100名中，自免藥物占比超過20%，合計(jì)實(shí)現(xiàn)974億美元銷售額，平均每個(gè)藥物實(shí)現(xiàn)44億美元銷售額。
這也導(dǎo)致，自免市場的紛爭從未停止。越來越多大藥企，在此囤集重兵。
最新的入局者是渤健，以11.5億美元的預(yù)付款和最高達(dá)6.5億美元的潛在里程碑付款收購HI-Bio。
這起百億人民幣的并購案，看點(diǎn)不僅在于金額，更在于“靶點(diǎn)”，兩個(gè)新的自免靶點(diǎn)隨之浮現(xiàn)。
其一為CD38單抗felzartamab（菲澤妥單抗），用于治療原發(fā)性膜性腎病（PMN）、IgA腎病、腎移植術(shù)后抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（AMR）等自免疾病，其中用于治療PMN、AMR的II期研究已經(jīng)完成；
其二為C5aR1單抗HIB210，目前處于I期臨床階段，同樣用于自免疾病治療。
值得注意的是，這兩款產(chǎn)品的中國權(quán)益均在天境生物手中，HIB210（TJ210）還包括在韓國的開發(fā)、商業(yè)化權(quán)益。而天境生物表示，正在推進(jìn)包括菲澤妥單抗及TJ210在內(nèi)的自身免疫性管線開發(fā)。
或許，渤健的入局，也預(yù)示著CD38單抗和C5aR1單抗在自免領(lǐng)域開始起風(fēng)了。
/ 01 /
自免新藍(lán)海浮現(xiàn)
自免市場之所以能夠吸引諸多藥企入局，除了市場規(guī)模較大，另外一個(gè)核心要素是，機(jī)制的復(fù)雜性，讓更有競爭力的后浪不斷涌現(xiàn)。
此次渤健入局的CD38單抗、C5aR1單抗都是自免領(lǐng)域相對較新的面孔。尤其是CD38備受市場矚目。
畢竟，強(qiáng)生的達(dá)雷妥尤單抗在血液瘤領(lǐng)域大獲成功，即將邁過百億美金。而如今，越來越多的研究表明，CD38除了是多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤治療的重要靶標(biāo)，其表達(dá)還與自免疾病有關(guān)。換句話說，在自免領(lǐng)域，CD38也大有可為。
CD38是B細(xì)胞尤其是漿細(xì)胞表面重要的生物標(biāo)志物，利用靶向CD38抗體清除過度活化的B細(xì)胞/漿細(xì)胞，可用于治療自身免疫病，尤其是自身抗體參與致病的相關(guān)疾病，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、免疫球蛋白A腎?。↖gA腎?。┑?。
以IgA腎病為例。盡管與大多數(shù)自免疾病類似，其發(fā)病機(jī)制并不單一，至今也未完全清楚。關(guān)于其發(fā)病機(jī)制，目前比較公認(rèn)的是的“四重打擊”學(xué)說，簡單來說，半乳糖缺陷 IgA1（Gd-IgA1）和Gd-IgA1自身抗體（抗Gd-IgA1抗體）免疫復(fù)合物形成、沉積于腎小球，觸發(fā)補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎功能喪失和終末期腎臟?。‥SKD）。
可以看到，沒有免疫異常就沒有IgA腎病。而Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗體的產(chǎn)生被認(rèn)為是由CD38陽性漿細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的?；诖耍慕逤D38陽性漿細(xì)胞，正在成為IgA腎病治療的新策略。
已有臨床初步證明，通過抗CD38抗體與CD38結(jié)合，可以通過兩種互補(bǔ)的作用機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞殺傷，包括通過自然殺傷細(xì)胞的抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）和通過巨噬細(xì)胞的抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP），耗盡漿細(xì)胞，進(jìn)而阻止Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗體的產(chǎn)生，并可能減少免疫復(fù)合物沉積、炎癥和組織損傷，從而保留IgA患者的腎功能。
此外，也有臨床研究證實(shí)了CD38單抗通過ADCC等機(jī)制，清除長壽命漿細(xì)胞，具有治療SLE等自免疾病的潛力。
多發(fā)性骨髓瘤之外，一場圍繞CD38自免適應(yīng)癥的突圍已經(jīng)打響。而在適應(yīng)癥拓展上的無限想象，是自免藥物的天然優(yōu)勢。從血液瘤走向自免，意味著CD38正在開拓一片廣闊的新藍(lán)海。
/ 02 /
先行者的“破局”
不差錢的大藥企，向來是“不見兔子不撒鷹”。此次渤健的入局，顯然是因?yàn)槠痫L(fēng)了。
5月22日，HI-Bio宣布，渤健將以11.5億美元的預(yù)付款和最高達(dá)6.5億美元的潛在里程碑付款收購公司，而其核心管線為CD38單抗felzartamab（菲澤妥單抗）和C5aR1單抗HIB210（TJ210），均用于開發(fā)治療自免疾病。
其中，進(jìn)展最快、最受關(guān)注的菲澤妥單抗正開發(fā)用于原發(fā)性膜性腎?。≒MN）、IgA腎病、腎移植術(shù)后抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（AMR）等多個(gè)適應(yīng)癥的臨床研究，且均展現(xiàn)出不錯(cuò)的潛力，并獲得FDA多項(xiàng)審評認(rèn)定，包括用于治療PMN的突破性療法認(rèn)定（BTD）和孤兒藥資格認(rèn)定（ODD）；用于治療AMR治療的ODD。
以PMN為例，根據(jù)HI-Bio在2023年ASN年會(huì)發(fā)布的Ib/IIa研究數(shù)據(jù)，88%患者在一周內(nèi)就觀察到PLA2R抗體滴度的早期和實(shí)質(zhì)性降低（中位降低45%），76.9%患者在治療結(jié)束時(shí)6個(gè)月時(shí)有深度反應(yīng)（>50%）。PLA2R抗體的減少使得患者血清白蛋白和尿蛋白肌酐比（UPCR）的改善，76%患者血清白蛋白升高，65.4%患者在最后一次研究訪問時(shí)24小時(shí)UPCR減少。安全性方面，報(bào)告的大多數(shù)治療緊急不良事件為輕度至中度。
目前，菲澤妥單抗用于PMN、AMR的II期研究已經(jīng)完成，IgA腎病的II期研究在進(jìn)行中。而HI-Bio計(jì)劃在即將召開的歐洲腎臟協(xié)會(huì)（ERA）大會(huì)上發(fā)布兩項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)，包括AMR研究的二期數(shù)據(jù)和IgAN研究的中期數(shù)據(jù)。
在最新數(shù)據(jù)即將公布之前，渤健宣布斥巨資收購HI-Bio，某種程度上說明相關(guān)數(shù)據(jù)較為亮眼。畢竟，在達(dá)成收購協(xié)議之前，渤健勢必會(huì)對公司進(jìn)行全面的盡調(diào)。
而渤健開發(fā)主管Priya Singhal醫(yī)學(xué)博士表示：“我們認(rèn)為，這種后期資產(chǎn)已經(jīng)證明了對三種嚴(yán)重未滿足需求的腎臟疾病的關(guān)鍵生物標(biāo)志物和臨床終點(diǎn)的影響，是渤健投資組合的戰(zhàn)略補(bǔ)充，因?yàn)槲覀兝^續(xù)擴(kuò)大我們的管線并利用我們在免疫學(xué)方面的專業(yè)知識?！?/span>
渤健表示，HI-Bio計(jì)劃將菲澤妥單抗三大適應(yīng)癥推進(jìn)至臨床III期階段。
正如渤健開發(fā)主管所言，AMR、IgA腎病、PMN這三種腎病均存在嚴(yán)重未滿足的臨床需求。以AMR為例，根據(jù)美國非盈利組織“器官共享網(wǎng)絡(luò)”（UNOS）的數(shù)據(jù)，美國約有93000名患者在等待腎移植，每年有1/20的患者在等待移植時(shí)死亡；盡管使用標(biāo)準(zhǔn)的免疫抑制方案，AMR仍會(huì)發(fā)生，這也是移植后腎失功的主要原因。
目前晚期AMR尚無獲批療法，或許菲澤妥單抗有望成為首個(gè)治療晚期AMR的有效療法。而相比AMR，IgA腎病市場規(guī)模更大。數(shù)據(jù)顯示，截至2024年美國大約有13萬名IgA患者，而按照弗若斯特沙利文報(bào)告，到2030年全球IgA腎病患者可達(dá)1016.52萬人，其中過半患者或來自中國，畢竟中國IgA腎病發(fā)病率最高。
盡管患者群體規(guī)模龐大，但I(xiàn)gA腎病患者可用的有效療法相當(dāng)有限。若菲澤妥單抗能夠在該領(lǐng)域突圍，其天花板勢必將進(jìn)一步抬升。
當(dāng)然，這一“錢景”的最終歸屬，還有待商榷。
/ 03 /
并購連鎖反應(yīng)？
之所以說還有待商榷，是因?yàn)榉茲赏讍慰沟拇笾腥A區(qū)權(quán)益并不在HI-Bio手中。
菲澤妥單抗最初是由MorphoSys（后被諾華27億美元收購）開發(fā)。2017年11月，天境生物從MorphoSys手中獲得了菲澤妥單抗（TJ202）在大中華地區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。
據(jù)天境生物披露，除了菲澤妥單抗，其還擁有HI-Bio另一核心管線HIB210（TJ210）的大中華區(qū)及韓國開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，并正在推進(jìn)包括菲澤妥單抗及TJ210在內(nèi)的自身免疫性管線開發(fā)。
2022年6月，HI-Bio與MorphoSys達(dá)成參股與授權(quán)許可協(xié)議，獲得了菲澤妥單抗在大中華區(qū)以外的全球其它地區(qū)所有適應(yīng)癥的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。
正如前文所說，IgA腎病具有顯著的人種差異。在美國，IgA腎病屬于罕見病，僅有13萬名患者；亞洲國家發(fā)病率明顯高于歐洲、美洲及非洲等國家，而在亞洲國家中，中國和日本的發(fā)病率又是最高的。
根據(jù)最新數(shù)據(jù)，在中國，2022年IgA腎病的新確診人數(shù)在10萬左右，存量患者的規(guī)模超過100萬人。如果算上未明確診斷IgA腎病的患者，這一數(shù)字可能會(huì)超過400萬。
而由于有效治療手段欠缺等因素，導(dǎo)致IgA腎病患者長期預(yù)后極不理想。這意味著，IgA腎病藥物在國內(nèi)具有不錯(cuò)的市場前景。
考慮到菲澤妥單抗的權(quán)益分割，以及國內(nèi)市場的前景，或許未來更重磅的BD交易，會(huì)在國內(nèi)誕生。
這一點(diǎn)，可以參考年初諾華收購信瑞諾醫(yī)藥。2023年，諾華以最高35億美元的金額收購Chinook，而這家公司吸引諾華的點(diǎn)，就是治療IgA腎病的兩款藥物。諾華獲得了Chinook所有的資產(chǎn)，包括其持有的信瑞諾醫(yī)藥50%股份。不過，考慮到國內(nèi)潛在較大的腎病市場，似乎讓諾華并不滿足只有50%的權(quán)益。
也正因此，諾華決定收購信瑞諾醫(yī)藥另外50%股份。
作為引進(jìn)方，享有海外藥企管線的國內(nèi)權(quán)益，隨著海外藥企被并購，它們也正在成為談判對象。
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